Hintergrund
Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) ist eine Anti-CD19-T-Zelltherapie mit chimärem Antigen-Rezeptor (CAR), die für das rezidivierte/refraktäre großzellige B-Zell-Lymphom (large B-cell lymphoma [LBCL]) zugelassen ist und bei den üblichen LBCL-Subtypen eine ähnliche Wirksamkeit zeigt.
In der zulassungsrelevanten Studie ZUMA-1 (NCT02348216) betrug die objektive Ansprechrate auf Axi-Cel 83%. 58% der Patienten sprachen vollständig und 39% der Patienten anhaltend an (mediane Nachbeobachtungszeit von 27,1 Monaten). Neurologische Ereignisse mindestens dritten Grades waren für 32% der Patienten berichtet worden. Im Gegensatz zu anderen Therapien wie Rituximab zeigte Axi-Cel bei durch herkömmliche histologische, zytogenetische und molekulare Marker definierte LBCL-Subtypen eine ähnliche Wirksamkeit.
Allerdings zeigten etwa 60% der Patienten innerhalb des ersten Jahres eine primäre Behandlungsresistenz (etwa 15%) oder ein Rezidiv (etwa 45%), was Forschungen zum Verständnis von Mechanismen und Markern, die dem Ansprechverhalten zugrunde liegen, erforderlich macht.
„CAR-T-Zelltherapien verändern den Behandlungsstandard in der Krebsbehandlung, und ihr erweiterter Einsatz erhöht den Bedarf an Werkzeugen, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die am ehesten von dieseN Therapien profitieren werden. Die prognostischen und prädiktiven Rollen der Tumormikroumgebung (tumor microenvironment [TME]) wurden für solide Tumore beschrieben, aber die Bedeutung der TME für die Ergebnisse der CAR-T-Zelltherapie und insbesondere bei LBCL wurde bisher nicht belegt“, sagte Dr. Jérôme Galon, Research Director bei Inserm in Frankreich, Senior Vice President und Scientific Executive Director bei Veracyte [1] sowie führender Autor einer kürzlich veröffentlichten Publikation im Fachblatt Nature Medicine [2].
Zielsetzung
In der Publikation beschrieb die Forschungsgruppe um Dr. Nathalie Scholler, die für die Unternehmen Kite und Gilead in Santa Monica arbeitet, die Ergebnisse ihrer Untersuchungen zur TME vor und nach der CAR-T-Zelltherapie. Ziel war es, Biomarker zu identifizieren, die mit den klinischen Ergebnissen nach der Axi-Cel-Behandlung assoziiert sind, um die Identifizierung von Patienten, die den größten Nutzen aus der Behandlung ziehen können, zu ermöglichen und frühzeitig das Therapieansprechen zu bestätigen.
Methodik
Die Wissenschaftler evaluierten retrospektiv die TME von 135 Tumorbiopsien, die vor und nach der Behandlung von 51 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem LBCL in der Studie ZUMA-1 entnommen worden waren.
Sie untersuchten die Genexpressionsmuster und validierten die Ergebnisse auf Zell- und Proteinebene mithilfe der Assays Immunoscore Clinical Research (CR) und Immunosign 21 (IS21) von Veracyte sowie drei benutzerdefinierten Testsysteme (Immunoscore T-cell Exhaustion Panel, TCE+ und Immunoscore Suppressive Cells Panels).
Mit CR und IS21 können die räumliche Organisation und die Dichte tumorinfiltrierender Immunzellen sowie die Expression bestimmter immunrelevanter Gene beschrieben werden, um das Ansprechen auf die Therapie vorauszusagen und möglicherweise eine Prognose zu stellen.
Ergebnisse
Die Wissenschaftler entdeckten dynamische Muster, die innerhalb von zwei Wochen nach der Gabe von Axi-Cel auftraten. Die biologischen Assoziationen zwischen CR (Quantifizierung der tumorinfiltrierenden T-Zelldichte), IS21 (Expression des vordefinierten Immungenpanels) und Zelluntergruppen wurden in drei unabhängigen LBCL-Datensätzen validiert.
In den Gewebeproben aus der ZUMA-1-Studie waren das klinische Ansprechen und das Gesamtüberleben mit dem Immunstatus der TME vor der Behandlung assoziiert, den die Wissenschaftler mithilfe von CR und IS21 darstellten.
Niedrigere Spiegel zirkulierender CAR-T-Zellen waren mit der Erschöpfung der T-Zellen in der TME nach der Behandlung assoziiert. TME mit hohen Mengen an Chemokinen (CCL5 und CCL22), γ-Kettenrezeptor-Zytokinen (IL-15, IL-7 und IL-21) und Interferon-regulierten Molekülen waren mit T-Zell-Infiltration und Aktivitätsmarkern assoziiert.
Außerdem war eine hohe Dichte regulatorischer T-Zellen in der TME vor der Behandlung mit Axi-Cel mit einer reduzierten Axi-Cel-bedingten neurologischen Toxizität verbunden.
Fazit
Diese Ergebnisse leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis derjenigen TME-Eigenschaften bei LBCL, die mit dem klinischen Ansprechen auf die Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie verbunden sind. Die Autoren hoffen, dass dadurch die Entwicklung von Biomarkern und die Behandlungsoptimierung für Patienten mit LBCL unterstützt werden. Außerdem könnten mithilfe des neuen Wissens Strategien zur Überwindung von Resistenzen entwickelt werden.
„Die Verfügbarkeit validierter immunonkologischer Biomarker könnte weitere klinische Studien zu diesen Therapien, insbesondere in früheren Behandlungslinien, unterstützen und dazu beitragen, unsere Fähigkeit zur Bereitstellung von Präzisionsmedikamenten für Patienten mit hämatologischen Malignomen zu verbessern“, sagte Dr. Francesco Marincola, Global Head of Cell Therapy Research bei Kite.
Die Forscher schlagen vor, dass immunbasierte Therapien mit kurativem Potenzial wie Axi-Cel in früheren Therapielinien in Betracht gezogen werden sollten, da in dieser Behandlungssituation ein größerer Prozentsatz der Patienten günstigere TME-Merkmale und eine geringere Tumorlast aufweist, sodass möglicherweise der klinische Nutzen maximiert werden kann.
Diese Arbeit wurde durch Kite, ein Unternehmen der Gilead-Gruppe finanziert.
