Die Ergebnisse einer Pilotstudie bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose bestätigen das Konzept, dass Interventionen, die auf seneszente Zellen abzielen, altersbedingte progrediente funktionelle Einschränkungen beim Menschen mildern können.
Hintergrund
Die IPF (idiopathische Lungenfibrose [idiopathic pulmonary fibrosis]) ist eine fortschreitende, tödlich verlaufende Erkrankung und tritt verstärkt mit zunehmendem Alter auf. Man nimmt an, dass die zelluläre Seneszenz einen Schlüsselmechanismus für die Erkrankung darstellt.
Bei der zellulären Seneszenz befinden sich Zellen in einem nichtproliferativen Zustand, der einen seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) umfassen kann. Dabei beobachtet man Zytokine, Chemokine, profibrotische Faktoren, Matrix-Metalloproteasen, Faktoren, die eine Dysfunktion der Stamm- und/oder Vorläuferzellen verursachen, sowie Wachstumsfaktoren, die nachteilige Auswirkungen auf die lokale und systemische Umgebung haben.
Seneszente Zellen und der SASP können eine zunehmend proinflammatorische fibrotische Reaktion fördern, die eine pathologische Veränderung der Lunge und eine starke funktionelle Verschlechterung verursacht. Durch selektive Ablation seneszenter Zellen mithilfe von Dasatinib plus Quercetin (DQ) werden im Mausmodell IPF-bedingte Dysfunktionen gelindert.
Zielsetzung
Ein Wissenschaftlerteam um Jamie Justice von der Wake Forest School of Medicine in Winston-Salem, USA, führte eine klinische Pilotstudie an zwei Zentren durch, um die Machbarkeit, die Akzeptanz, die beste Methodik und die Charakteristika von Messparametern für mögliche Ergebnisse nach Gabe der senolytischen Kombination zu bewerten [1].
Methodik
Im Rahmen der offenen Studie erhielten die Teilnehmer mit IPF intermittierend eine orale Gabe von DQ (D: 100 mg/Tag, Q: 1.250 mg/Tag) an drei Tagen pro Woche über insgesamt drei Wochen.
Die primären Endpunkte waren Retentionsraten und die Rate an abgeschlossenen geplanten klinischen Beurteilungen. Sekundäre Endpunkte waren die Sicherheit und Veränderungen in funktionalen Parametern und berichtetem Gesundheitsstatus. Zusammenhänge zwischen den funktionalen Parametern und dem SASP wurden exploratorisch untersucht.
Ergebnisse
Es wurden 14 Patienten mit stabiler IPF in die Studie aufgenommen. Die Retentionsrate betrug 100% ohne Abbruch der DQ-Gabe. 13 von 14 Teilnehmern schlossen die geplanten klinischen Bewertungen ab. Es wurde ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet. Andere unerwünschte Ereignisse waren hauptsächlich von geringfügigem bis mäßigem Schweregrad, wobei Atemwegsbeschwerden (n=16 Ereignisse insgesamt), Hautreizungen/Blutergüsse (n=14) und gastrointestinale Beschwerden (n=12) am häufigsten auftraten.
Die körperliche Funktion, bewertet anhand der Gehstrecke innerhalb von 6 Minuten, der Ganggeschwindigkeit auf 4 Metern und dem Aufstehtest (ermittelt wird, wie oft ein Patient innerhalb von 30 Sekunden aus einem Stuhl in üblicher Höhe aufstehen und sich wieder setzen kann, ohne sich dabei mit den Armen abzustützen), verbesserte sich signifikant und klinisch bedeutsam (p<0,05). Die Lungenfunktion, die klinische Chemie, der Gebrechlichkeitsindex (FI-LAB) und der berichtete Gesundheitszustand blieben unverändert.
Die Daten zur Wirkung von DQ auf zirkulierende SASP-Faktoren waren nicht schlüssig. Es wurden jedoch Korrelationen zwischen der Funktionsänderung und der Veränderung von SASP-verwandten Matrix-Remodellierungsproteinen, microRNAs und proinflammatorischen Zytokinen beobachtet (23 von 48 Marker r≥0,50).
Fazit
Die Forscher zeigten in ihrem Pilotversuch, bei dem Senolytika zum ersten Mal bei Patienten mit IPF eingesetzt wurden, dass derartige Studien durchführbar sind. Die Daten liefern erste Hinweise dafür, dass Senolytika körperliche Funktionsstörungen bei IPF vermindern können. DG sollte in größeren randomisierten kontrollierten Studien an seneszenzbedingten Erkrankungen untersucht werden, empfehlen die Autoren.
Die Studie wurde durch mehrere nichtkommerzielle und öffentliche Fördermittelgeber unterstützt. Sie ist unter der Nummer NCT02874989 bei ClinicalTrials.gov registriert.
Justice et al. (2018): Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine; DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.052
