Die idiopathischen Lungenfibrose ist eine chronisch-progressive, fibrosierende, interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache. Es kommt zum bindegewebigen Umbau von interstitiellem Gewebe.
Die idiopathischen Lungenfibrose (idiopathic pulmonary fibrosis [IPF]) ist eine chronisch-progressive, fibrosierende, interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache. Sie gehört mit der Sarkoidose, der exogen-allergischen Alveolitis und den zahlreichen sekundären Lungenfibrosen zu den interstitiellen Lungenerkrankugnen (ILE), engl. Interstial lung disease (ILD), einer ausgesprochen heterogenen Gruppe schwer zu klassifizierender Erkrankungen des Lungenparenchyms.
Charakterisiert ist die idiopathische Lungenfibrose durch das histopathologische und/oder radiologische Muster der gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (usual interstitial pneumonia [UIP]). Dieses Muster tritt jedoch auch bei anderen Lungenfibrosen auf – die Diagnose „idiopathische Lungenfibrose“ ist daher vor allem eine Ausschlussdiagnose.
Epidemiologie
Je nach zugrundeliegender Studie sind zwischen 2 bis 29 von 100.000 Personen an idiopathischer Lungenfibrose erkrankt. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Das Risiko an einer idiopathischen Lungenfibrose zu erkranken wird mit zunehmendem Alter größer. Im Alter zwischen 60 und 70 Jahren steigt die Prävalenz der idiopathischen Lungenfibrose auf 150 bis 250 pro 100.000 Personen an. Die idiopathische Lungenfibrose macht ca. die Hälfte aller Erkrankungen mit dem Krankheitsbild der Lungenfibrose aus. Für die anderen Formen der Lungenfibrose gibt es mehr als 100 verschiedene Ursachen, darunter Schadstoffe (z. B. Asbest, Quarzstaub), Strahlung (z. B. durch Radiotherapie), Medikamente (z. B. Bleomycin, Busulfan, Nitrofurane, Carbamazepin), rheumatische Krankheiten oder andere Erkrankungen wie Sarkoidose oder Amyloidose.
Ursachen
Die Ätiologie der idiopathischen Lungenfibrose ist nicht geklärt. In etwa 5 % der Fälle von idiopathischer Lungenfibrose kann eine familiäre Häufung der Erkrankung beobachtet werden. Diese Beobachtung legt nahe, dass zumindest in diesen Fällen eine genetische Disposition für die Erkrankung besteht. Patienten, bei denen eine genetische Disposition vermutet wird, erkranken gewöhnlich in weit jüngerem Alter als andere Patienten. Möglicherweise wird die familiäre Form von Mutationen der Gene verursacht, die für Surfactant-Proteine oder die Telomerase codieren.
Rauchen gilt als der bisher einzige bewiesene Risikofaktor für die Entstehung der idiopathischen Lungenfibrose. Raucher und Exraucher haben ein etwa doppelt so hohes Risiko eine idiopathische Lungenfibrose zu entwickeln wie Nie-Raucher. Allerdings haben etwa ein Drittel der Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose nie geraucht.
Darüber hinaus werden folgende Risikofaktoren für die idiopathische Lungenfibrose diskutiert:
Infolge unbekannter Ursachen kommt es zu einem Untergang von Alveolarepithelzellen (AEC) Typ I, die die Alveolen auskleiden und den Gas- und Flüssigkeitsaustausch der Lunge maßgeblich regeln. Der Untergang des Epithels ist mit entzündlichen Prozessen verbunden, die wahrscheinlich eine abnorme Wundheilung mit einer Vermehrung von Fibroblasten und einer krankhaften Ablagerung von Kollagen zur Folge haben. Es kommt zur fortschreitenden Fibrosierung (Vernarbung) des Lungenfunktionsgewebes und damit einer zunehmenden Einschränkung des Gasaustauschs. Endzustand des Vernarbungsprozesses ist die Honigwabenlunge (honey comb lung). Sie ist charakterisiert durch geschrumpfte und vernarbte Alveolen mit dicken Wänden und einem sekundären Emphysem durch die Aufweitung verbliebener Lufträume.
Der zunehmende Verlust an funktionellem Lungenvolumen lässt sich, gemessen als forcierte Vitalkapazität (FVC), in seriellen Messungen beobachten. Der jährliche Verlust an FVC beträgt bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose zwischen 150-250ml. Zum Vergleich: beim Gesunden beläuft sich der jährliche altersbedingte Verlust an FVC etwa 25-50 ml.
Infolge der idiopathischen Lungenfibrose können sich ein Lungenemphysem und eine pulmonale Hypertonie mit Cor pulmonale entwickeln.
Symptome
Die Leitsymptome der idiopathischen Lungenfibrose sind chronischer, meist trockener Husten, der bei Belastung stärker werden kann sowie eine Dyspnoe, die in frühen Stadien nur unter Belastung und später auch in Ruhe auftritt. Etwa die Hälfte der Patienten weist Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger auf. In fortgeschrittenen Stadien leiden die Patienten unter Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust (pulmonale Kachexie). In weit fortgeschrittenen Stadien können Symptome einer Rechtsherzinsuffizienz wie Ödeme in den Beinen, jugular-venöser Puls, Hepatomegalie, Aszites, Stauungsgastritis, periphere Zyanose hinzukommen.
Diagnostik
Die Diagnose idiopathische Lungenfibrose ist im Wesentlichen eine Ausschlussdiagnose. Sie gilt als gesichert, wenn alle anderen möglichen Ursache für eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen werden können und die hochauflösende Computertomografie (High Resolution CT [HRCT]) eindeutige Honigwabenmuster der gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (usual interstitial pneumonia [UIP])zeigt und/oder die Histopathologie positiv ist.
Um dem Patienten eine invasive Probenentnahme für die Histopathologie zu ersparen, sollte, falls nach Anamnese und körperlicher Untersuchung ein begründeter Verdacht auf idiopathische Lungenfibrose besteht, zuerst ein HRCT angefertigt werden. Der HRCT-Befund stellt die Grundlage für die Einteilung in Diagnose-Kategorien und die weitere systematische, diagnostische Herangehensweise dar.
Anamnese und körperliche Untersuchung
In der Anamnese sollte der Patient gezielt nach dem Vorhandensein von Ursachen und Risikofaktoren für eine sekundäre Lungenfibrose gefragt werden, wie z. B. Vorerkrankungen, Medikation des Patienten, mögliche Umweltbelastungen zu Hause, am Arbeitsplatz oder in der Freizeit.
Die oben beschriebenen Symptome sind typisch aber nicht spezifisch für die idiopathische Lungenfibrose. Bei der körperlichen Untersuchung ist auf folgende Charakteristika der idiopathischen Lungenfibrose zu achten:
Einschränkung der tiefen Inspiration
hochstehende Lungengrenzen bei der Perkussion
ein beidseits basales Knisterrasseln, das dem Öffnen eines Klettverschlusses ähnelt, die sog. Sklerosiphonie („velcro crackles“)
Hochauflösendes CT und Diagnose-Kategorien
Ein High Resolution CT (HRCT) ist bei der Diagnostik der idiopathischen Lungenfibrose dem einfachen CT weit überlegen und einer histopathologischen Untersuchung in der Regel ebenbürtig, sodass die HRCT-Befunde heutzutage die Grundlage für das weitere diagnostische Vorgehen bei einem Verdacht auf idiopathische Lungenfibrose bilden.
Diagnose-Kategorien
Zur systematischen, diagnostischen Herangehensweise an die idiopathische Lungenfibrose hat die internationale Leitlinie zur Diagnostik der idiopathischen Lungenfibrose von 2018 vier Diagnose-Kategorien eingeführt: die UIP, die wahrscheinliche UIP, die nicht eindeutige UIP und alternative Diagnosen:
UIP: Retikuläre interstitielle Zeichnungsvermehrung, Traktionsbronchiektasien oder -bronchioloektasien. Kennzeichnend für eine gewöhnliche interstitielle Pneumonie ist das Honigwabenmuster im CT. Unter Honigwabenmuster versteht man gehäufte, zystische Hohlräume von 3 – 10 mm Weite. Die vorwiegende Verteilung der Veränderungen ist subpleural mit basaler Prädominanz, aber auch heterogen.
Wahrscheinliche UIP: Das kennzeichnende Honigwabenmuster ist nicht zu erkennen, aber retikuläre interstitielle Zeichnungsvermehrung, Traktionsbronchiektasien oder –bronchioloektasien sind in vorwiegend subpleuraler und basaler (aber auch heterogener) Verteilung vorhanden. Milchglasverschattungen, als Zeichen akuter alveolärer Entzündungen, sind weniger ausgedehnt als die retikuläre Struktur.
Nicht eindeutige UIP: Veränderungen sind subpleural und basal gelegen. Subtile retikuläre Zeichnung, wenig Milchglasverschattungen. Sowohl die Lungenzeichnung als auch ihre Lage lassen keine eindeutige Zuordnung zu.
Alternative Kategorien: Befunde, die auf andere Diagnosen hinweisen: z. B. Zysten, Mosaikmuster, prädominante Milchglasverschattung, profuse Mikronoduli, Noduli und Konsolidierung, sowie eine peribronchovaskuläre oder perilymphatische Verteilung bzw. eine die Verteilung vorwiegend in den oberen bis mittleren Lungenregionen. Befunde in anderen Thoraxorganen.
Weiteres diagnostisches Vorgehen
Bei einem eindeutigen HRCT UIP-Muster empfiehlt die Leitlinie 2018 den serologischen Ausschluss von Bindegewebserkrankungen zur Sicherung der Diagnose idiopathische Lungenfibrose. Von weiteren belastenden Untersuchungen, wie Zellanalyse nach Bronchoalveolärer Lavage (BAL), chirugische Lungenbiopsie (surgical lung biopsy [SLB]), transbronchiale Lungenbiopsie [transbronchial lung biopsy, TBBx]) und/oder Lungenkryobiopsie [lung cryobiopsy]) rät sie hingegen ausdrücklich ab. Bei den drei weniger eindeutigen Diagnosekategorien gibt die Leitlinie hingegen eine bedingte Empfehlung für eine BAL und/oder eine SLB, weil diese zur Differentialdiagnose anderer ILDs unter Umständen sinnvoll sein können. Bei TBBx und bei der Kryobiopsie der Lunge kommt die Leitlinie zu keiner eindeutigen Empfehlung.
Differenzialdiagnosen zur Idiopathischen Lungenfibrose
Die Diagnose idiopathische Lungenfibrose ist letztlich eine Ausschlussdiagnose. Die unten stehenden Differenzialdiagnosen müssen überprüft und ausgeschlossen werden.
Die idiopathische Lungenfibrose wird unter Berücksichtigung von klinischem Bild, Funktionsverlust, radiologischem Bild und Komorbiditäten in leichte, mittelschwere und schwere Formen eingeteilt. Allerdings obliegt diese Einteilung bislang der Einschätzung des behandelnden Arztes. Es gibt hierfür noch keine objektiven und verbindlichen Kriterien, obwohl die Schweregrad-Einteilung eine Bedeutung für die weitere Therapie hat, wie z. B. die Zulassung von Pirfenidon für leichte und mittelschwere Formen der idiopathischen Lungenfibrose.
Schweregrad: Ermittlung der Dyspnoe
Es besteht eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Dyspnoe des Patienten, seiner Lebensqualität und seiner Mortalität.
Die Messung der Dyspnoe erfolgt hauptsächlich über die Befragung des Patienten z. B. mit folgenden Fragebögen:
MRC (Medical Research Council)-Dyspnoeskala
Baseline-Dyspnea-Index
Messung der Lebensqualität (QoL) mit Fragebögen zu respiratorischen Problemen
der Borg-Skala
dem Atemnot-Fragebogen (shortness of breath questionnaire) der University of California San Diego (UCSD SOBQ)
St George Respiratory Questionnaire (SGRQ)
Eine Zunahme der Dyspnoe mit der Zeit hat sich als negativer Prädiktor für das Überleben erwiesen.
Schweregrad: Beurteilung der Lungenfunktion
Der Ausgangswert der forcierten Vitalkapazität (FVC) hat hinsichtlich der Prognose des Patienten wenig Aussagekraft. Ein zuverlässigerer Vorrausagewert für das Überleben scheint der Ausgangswert der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide [DLCO]) zu sein. Eine Schwelle von ca. 40% des Sollwertes der DLCO soll mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden sein. Diskutiert als prognostische Prädiktoren werden auch die totale Lungenkapazität (TLC) und die alveolo-arteriellen Sauerstoffdifferenz (P(A-a)O2). In der klinischen Routine sind jedoch die Veränderungen dieser physiologischen Parameter im Krankheitsverlauf weitaus bedeutender für die Prognose des Patienten, denn sie geben Aufschluss über die Geschwindigkeit der Progredienz der idiopathischen Lungenfibrose.
Therapie
Die Therapieempfehlungen der deutschen S2k-Leitlinie Idiopathische Lungenfibrose mussten aufgrund neuer Therapiestudien grundlegend überarbeitet werden. Die neuen Therapieempfehlungen wurde unter S2k-Leitlinie Idiopathische Lungenfibrose – Update zur medikamentösen Therapie 2017 veröffentlicht.
In den überarbeiteten Therapieempfehlungen wurden zahlreiche bisher zum Einsatz kommende Medikamente und Medikamentenkombinationen als nicht oder weniger geeignet für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose klassifiziert.
Folgende Medikamente und Medikamentenkombinationen sind laut Update 2017 nicht geeignet (Empfehlungsgrad A und dem Evidenzgrad 1-b) für die Therapie der idiopathischen Lungenfibrose: Triple-Therapie aus Prednisolon, Azathioprin und Acetylcystein; Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten; Imatinib, Ambrisentan, Bosentan, Macitentan. Die negativen Bewertungen des Phosphodiesterase-5-Inhibitors Sildenafil und der Acetylcystein-Monotherapie sind weniger eindeutig (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad 2-b).
Pirfenidon und Nintedanib
Pirfenidon und Nintedanib sind die einzigen Wirkstoffe, die das Leitlinien-Update von 2017 positiv bewertet und zur Therapie der idiopathischen Lungenfibrose ausdrücklich empfiehlt. Beide Wirkstoffe wirken antifibrotisch und entzündungshemmend. Pirfenidon ist zur Therapie der leichten bis mittelschweren Formen zugelassen, Nintendanib für alle Schweregrade der idiopathischen Lungenfibrose. Die Wirkung von Pirfenidon und Nintandanib ist ähnlich: Die Patienten zeigen eine langsamere Abnahme der Vitalkapazität und bessere Ergebnisse beim 6-Minuten-Gehtest. Das Sterblichkeitsrisiko der Patienten sinkt. Zu den Nebenwirkungen zählen bei Nintendanib und Pirfenidon vor allem Übelkeit, Appetitlosigleit und Gewichtsverlust. Pirfenidon kann darüber hinaus Hautausschläge und Photosensibilisierung hervorrufen, wohingegen die Einnahme von Nintendanib eher Durchfälle auslöst.
Zusätzliche therapeutische Maßnahmen
Zusätzlich zur der pharmakologischen Therapie sind folgende Maßnahmen möglich und sollten im Einzelfall erwogen werden:
Langzeitsauerstoff
Lungentransplantation (bei Patienten <60 Jahre, ohne Komplikationen und hoher Motivation)
pneumologische Rehabilitation
Einsatz von Kortikosteroiden bei akuter Exazerbation
Palliativmedizin
Entsprechend der internationalen Leitlinie ist es auch laut der deutschen Leitlinie gerechtfertigt, eine Intubation und Beatmung eines Patienten zu unterlassen, wenn die Ursache der Beatmungspflichtigkeit in der idiopathischer Lungenfibrose begründet ist und es keine Behandlungsperspektive (z.B. Lungentransplantation) für den Patienten gibt. Eine nicht invasive Beatmung kann erwogen werden.
Die pulmonale Hypertonie ist eine häufige Komplikation der idiopathischen Lungenfibrose. Aufgrund bisheriger Studienergebnisse wird eine gezielte Behandlung der pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose nicht empfohlen.
Prognose
Die idiopathische Lungenfibrose führt häufig innerhalb von zwei bis vier Jahren nach Diagnosestellung zum Tod. Die Fünfjahres-Überlebensrate liegt zwischen 20 und 40 %. Die durchschnittliche Überlebenszeit nach einer Lungentransplantation liegt zwischen 5 und 10 Jahren.
Die schlechte Prognose und die zunehmenden Verluste an Lebensqualität durch Dyspnoe und Leistungsschwäche stellen eine erhebliche psychische Belastung für Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose dar. Es ist daher sehr wichtig, dass den Patienten psychosoziale Unterstützung angeboten wird.
Prophylaxe
Da die Ursache der idiopathischen Lungenfibrose unbekannt ist, kann der Erkrankung nicht gezielt vorgebeugt werden. Eine Rauchabstinenz ist aber in jedem Fall empfehlenswert.
Raghu, Remy-Jardin, Myers et al. (2018): Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 198 (5), e44–e68 DOI:10.1164/rccm.201807-1255ST
Behr, Günther, Bonella (2017): S2k Leitlinie Idiopathische Lungenfibrose – Update zur medikamentösen Therapie 2017. Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP). Pneumologie 71:460-474 DOI: 10.1055/s-0043-106160
Behr, Günther, Ammenwerth (2013): S2K-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der idiopathischen Lungenfibrose. Pneumologie 67: 81–111. DOI: 10.1055/s-0032-1326009.
Prasse, Müller-Quernheim (2013): Grundlagen, Epidemiologie und Pathogenese der idiopathischen Lungenfibrose. Der Pneumologe 10:81–88 DOI 10.1007/s10405-012-0605-z
