Hintergrund
Pirfenidon wirkt antifibrotisch und entzündungshemmend. Der Wirkstoff hat sich in der Therapie der leichten bis mittelschweren idiopathischen Lungenfibrose (IPF) bewährt. Unter einer Pirfenidon-Behandlung zeigen die Patienten eine langsamere Abnahme der Vitalkapazität und bessere Ergebnisse beim 6-Minuten-Gehtest. Das Sterblichkeitsrisiko der Patienten sinkt unter Pirfenidon. Die 2017 aktualisierten Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) bewerten Pirfenidon mit einem Evidenzgrad 1a positiv [1]. Obwohl Pirfenidon in der Regel gut vertragen wird, kann es vor allem in den ersten sechs Monaten der Therapie insbesondere zu gastrointestinalen und dermatologischen Nebenwirkungen kommen.
In den Phase III Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pirfenidon kam es auch zu Reduktionen der Dosierung oder kurzfristigen Unterbrechungen der Behandlung. Die Effekte dieser Dosismodifikationen auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Pirfenidon wurden bislang nicht analysiert [2, 3]. Dies wurde nun in einer Post-hoc Analyse gepoolter Daten nachgeholt [4].
Zielsetzung
Die Post-hoc Analyse sollte zeigen, ob eine Dosisanpassung für einen begrenzten Zeitraum die Wirkung oder die Sicherheit von Pirfenidon negativ beeinflusst.
Methodik
In der Studie wurden Daten ausgewertet, die zuvor im Rahmen von mehreren randomisierten Placebo-kontrollierten Phase III Studien unter den Projektnamen CAPACITY und ASCEND zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pirfenidon erhoben worden waren.
Therapieschema
In den Studien erhielten die Patienten dreimal täglich Pirfenidon oder Placebo oral mit den Mahlzeiten. Die Enddosis von 2403 mg wurde während einer zweiwöchigen Titration erreicht. In den zwei CAPACITY Studien dauerte die Behandlung 72 Wochen gefolgt von einer Follow-up Phase von bis zu 120 Wochen. Bei ASCEND wurden die Patienten über 52 Wochen nach dem gleichen Schema behandelt.
Dosismodifikationen
Als Dosisreduktion wurde jede Dosierung definiert, die nach der zweiwöchigen Titration unter der festgelegten Zieldosis von 2403 mg/Tag lag. Als Unterbrechung zählte jede Einnahmepause (zero dose). Dosisreduzierungen und Unterbrechungen konnten vorübergehend oder andauernd sein.
Prüfung von Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Pirfenidon wurde anhand der Änderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) und des 6-Minuten-Gehtests im Vergleich zur Placebo-Gruppe untersucht und um die Dosismodifikationen stratifiziert. Zur Überprüfung der Sicherheit wurden alle Nebenwirkungen dokumentiert, die bis zu 28 Tage nach der letzten Medikamentengabe auftraten und mit dem Körpergewicht des Patienten korreliert.
Ergebnisse
Insgesamt wurden die Daten von 1247 Patienten ausgewertet. 623 Patienten hatten Pirfenidon und 624 Placebo erhalten. In der Pirfenidon-Gruppe kam es bei 76,9% der Patienten zu Dosisreduzierungen und bei 46,5% zu Unterbrechungen. In der Placebo-Gruppe wurde die Dosis bei 72% der Patienten reduziert und bei 31,1% die Behandlung unterbrochen.
Während es vor allem in den ersten sechs Monaten zu Unterbrechungen kam, wurden Dosisreduzierungen über den gesamten Studienverlauf vorgenommen. Trotz der Dosismodifikationen blieb die Gesamtdosis der Patienten der Pirfenidon-Gruppe mit um die 90% der Zieldosis auf vergleichsweise hohem Niveau.
Gegenüber Placebo zeigten auch die Patienten mit einer Dosismodifikation eine deutlich geringere Abnahme der Vitalkapazität. Es wurde keine nennenswerte Korrelation zwischen Körpergewicht und dem Auftreten von Nebenwirkungen festgestellt.
Fazit
Dosisanpassungen können bei der Pirfenidon-Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose nötig sein, um Nebenwirkungen in den Griff zu bekommen. Die meisten Patienten erhielten trotz der Dosisanpassung effektiv um die 90% der Zieldosis. Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Pirfenidon im Vergleich zu Placebo wurden durch diese Modifikationen nicht beeinträchtigt.
