Abirateron

Anwendung

Abirateron (Zytiga) ist mit Prednison oder Prednisolon indiziert zur Behandlung von:

• neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (androgen deprivation therapy, ADT)
• metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgendeprivationstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.
• mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.

Zudem wird die Fixkombination Niraparib und Abirateron (Akeega) in Kombination mit Prednison oder Prednisolon angewendet:

• zur Behandlung erwachsener Patienten mit mHSPC und BRCA1/2-Mutationen (in Keimbahn und/oder somatisch) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie
• zur Behandlung erwachsener Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutationen (in Keimbahn und/oder somatisch), bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Anwendungsart

Abirateron wird oral eingenommen. Die Tabletten sind einmal täglich als Einzeldosis auf nüchternen Magen anzuwenden. Die Einnahme darf frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen. Nach der Einnahme sollte mindestens 1 Stunde lang keine Nahrung aufgenommen werden. Die Filmtabletten müssen unzerteilt mit Wasser geschluckt werden.

Wirkmechanismus

Abirateron

Abirateron hemmt die Aktivität des Enzyms Steroid-17α-Hydroxylase (CYP17A1). CYP17A1 wird in Hoden-, Nebennieren- und Prostatatumorgewebe stark exprimiert. Durch die Hemmung wird die Umwandlung von 17-Hydroxypregnenolon in Dehydroepiandrosteron (DHEA), welche durch CYP17A1 katalysiert wird, verhindert. Hierdurch sinken die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen.

Akeega

Akeega vereint die Wirkstoffe Niraparib und Abirateronacetat mit komplementären antitumoralen Wirkmechanismen. Die Kombination richtet sich gezielt gegen zwei zentrale onkogene Abhängigkeiten bei metastasiertem Prostatakarzinom mit HRR-(homologe Rekombinationsreparatur)-Genmutationen, insbesondere BRCA1/2-Mutationen: die gestörte DNA-Reparatur und die androgenabhängige Tumorproliferation.

Niraparib ist ein Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen PARP-1 und PARP-2. Diese Enzyme sind an der DNA-Reparatur beteiligt. Die Hemmung führt zur Akkumulation von DNA-Schäden, zur Bildung stabiler PARP-DNA-Komplexe und schließlich zu m Zelltod, insbesondere in Tumorzellen mit Defekten der HRR, etwa bei BRCA1/2-Mutationen.

Durch die kombinierte Anwendung werden sowohl die androgenabhängige Signalübertragung als auch die Fähigkeit der Tumorzellen zur Reparatur von DNA-Schäden gleichzeitig gehemmt. Dies kann die antitumorale Wirksamkeit insbesondere bei Prostatakarzinomen mit HRR-Defekten verstärken. Die CYP17-Hemmung führt zugleich zu einer erhöhten Mineralokortikoidproduktion, wodurch Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention auftreten können.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme von Abirateronacetat im nüchternen Zustand wird die maximale Plasmakonzentration von Abirateron nach etwa 2 Stunden erreicht.
• Nahrung erhöht die systemische Exposition deutlich und variabel. Je nach Fettgehalt der Mahlzeit kann die AUC bis auf das 10-Fache und die maximale Plasmakonzentration bis auf das 17-Fache ansteigen.
• Die kombinierte Anwendung von Niraparib und Abirateron in Akeega beeinflusst die Exposition der einzelnen Wirkstoffe nicht wesentlich.

Verteilung

• Abirateron ist im menschlichen Plasma nahezu vollständig an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung beträgt etwa 99,8 %.

Metabolismus

• Abirateronacetat ist ein Prodrug und wird nach oraler Gabe zunächst zu Abirateron hydrolysiert.
• Anschließend wird Abirateron überwiegend in der Leber metabolisiert.
• Die Biotransformation erfolgt vor allem durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation.
• Die wichtigsten Metaboliten sind Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat. Beide machen jeweils etwa 43 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität aus.

Elimination

• Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Abirateron beträgt bei gesunden Probanden etwa 15 Stunden.
• Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Fäzes.
• Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Abirateronacetat werden etwa 88 % der Dosis in den Fäzes und etwa 5 % im Urin wiedergefunden.
• In den Fäzes liegen vor allem unverändertes Abirateronacetat und Abirateron vor, entsprechend etwa 55 % beziehungsweise 22 % der angewendeten Dosis.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Abirateron beträgt 1.000 mg einmal täglich. Dies entspricht zwei Tabletten zu je 500 mg.

Einnahme mit Nahrung

Abirateron darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden, da Nahrung die systemische Exposition des Wirkstoffs deutlich erhöhen kann.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom wird Abirateron mit 5 mg Prednison oder Prednisolon täglich kombiniert.

Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom wird Abirateron mit 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Fortführung der Androgendeprivation

Bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medikamentöse Kastration mit einem GnRH-Analogon während der Behandlung mit Abirateron fortgeführt werden.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen unter der Anwendung von Abirateron sind:

• periphere Ödeme
• Hypokaliämie
• Hypertonie
• Harnwegsinfektion 
• Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Anstieg der Aspartataminotransferase (AST)

Weitere wichtige Nebenwirkungen umfassen Herzerkrankungen, Hepatotoxizität, Frakturen und allergische Alveolitis.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Abirateron zu beachten:

Nahrungsmittel

Abirateron darf nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden, da Mahlzeiten die Resorption deutlich und unvorhersehbar erhöhen können. Wirksamkeit und Sicherheit bei Einnahme mit Nahrungsmitteln sind nicht belegt.

CYP3A4-Induktoren

Starke CYP3A4-Induktoren können die Abirateron-Exposition vermindern. Dazu gehören Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut. Die gleichzeitige Anwendung sollte möglichst vermieden werden.

CYP3A4-Inhibitoren

Ein starker CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

CYP2D6-Substrate

Abirateron hemmt CYP2D6. Dadurch können die Plasmakonzentrationen von CYP2D6-Substraten ansteigen. Vorsicht ist insbesondere bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite geboten, zum Beispiel Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol.

CYP2C8-Substrate

Abirateron hemmt auch CYP2C8. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite sollten Patienten auf Toxizitätszeichen überwacht werden. Beispiele sind Pioglitazon und Repaglinid.

OATP1B1-Substrate

Abirateron-Metaboliten können in vitro den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 hemmen. Dadurch könnten die Konzentrationen von Arzneimitteln steigen, die über OATP1B1 eliminiert werden. Klinische Daten hierzu liegen nicht vor.

QT-verlängernde Arzneimittel

Da eine Androgendeprivation das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Torsade-de-Pointes-auslösenden Substanzen Vorsicht erforderlich. Dazu zählen unter anderem Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.

Spironolacton

Die gleichzeitige Anwendung mit Spironolacton wird nicht empfohlen, da Spironolacton an den Androgenrezeptor bindet und die PSA-Werte erhöhen kann.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Abirateron ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff 
• Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten
• schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C)
• Abirateron mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert.

Schwangerschaft

Abirateron ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt. 

Stillzeit

Abirateron ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt. 

Verkehrstüchtigkeit

Abirateron hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Abirateron sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Abirateron kann infolge erhöhter Mineralokortikoid-Spiegel Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention auslösen. Die gleichzeitige Gabe von Prednison oder Prednisolon vermindert diese Effekte. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, ventrikulären Arrhythmien oder schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich. Blutdruck, Serumkalium, Flüssigkeitsretention und Zeichen einer Herzinsuffizienz sind regelmäßig zu kontrollieren.

Hepatotoxizität und Leberfunktionsstörung

Unter Abirateron können deutliche Transaminasenerhöhungen auftreten, die eine Therapieunterbrechung, Dosisanpassung oder ein Absetzen erforderlich machen können. Leberwerte sollen vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Monaten alle zwei Wochen und anschließend monatlich kontrolliert werden. Bei Verdacht auf Hepatotoxizität sind umgehende Kontrollen erforderlich. Bei schwerer Hepatotoxizität ist Abirateron dauerhaft abzusetzen. Bei schwerer Leberfunktionsstörung soll Abirateron nicht angewendet werden.

Absetzen von Kortikosteroide und Stresssituationen

Beim Absetzen von Prednison oder Prednisolon ist auf Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu achten. Wird Abirateron ohne Kortikosteroide fortgeführt, sind Patienten auf Symptome eines Mineralokortikoid-Überschusses zu überwachen. In Stresssituationen kann eine vorübergehende Erhöhung der Kortikosteroide-Dosis erforderlich sein.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann die Knochendichte vermindert sein. Die Kombination von Abirateron mit einem Glukokortikoid kann diesen Effekt verstärken.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, können geringere Ansprechraten auftreten.

Hyperglykämie und Hypoglykämie

Glukokortikoide können eine Hyperglykämie verstärken. Bei Patienten mit Diabetes sollte der Blutzucker daher häufig kontrolliert werden. Hypoglykämien wurden berichtet, wenn Abirateron mit Prednison oder Prednisolon bei Patienten angewendet wurde, die Pioglitazon oder Repaglinid erhielten.

Anwendung mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Abirateron mit zytotoxischer Chemotherapie ist nicht belegt.

Anämie und sexuelle Funktionsstörungen

Bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom können Anämien und sexuelle Funktionsstörungen auftreten, auch unter Behandlung mit Abirateron.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Unter Abirateron wurden Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet, meist innerhalb der ersten sechsBehandlungsmonate. Die Ereignisse waren nach Absetzen in der Regel reversibel. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls mit Myopathie oder Rhabdomyolyse assoziiert sind.

Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Induktoren

Starke CYP3A4-Induktoren können die Abirateron-Exposition vermindern und sollten während der Behandlung vermieden werden, sofern eine therapeutische Alternative besteht.

Kombination mit Radium-223

Die Kombination von Abirateron und Prednison oder Prednisolon mit Radium-223 ist kontraindiziert. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu erhöhter Mortalität beobachtet. Eine nachfolgende Behandlung mit Radium-223 sollte frühestens fünf Tage nach der letzten Abirateron-Dosis in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.

Alternativen

Die therapeutischen Alternativen zu Abirateron richten sich beim Prostatakarzinom nach Krankheitsstadium, Metastasierungsmuster, Tumorlast, Vortherapie, Allgemeinzustand, Komorbiditäten, molekularem Profil und Therapieziel. Grundlage der systemischen Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms bleibt in der Regel die Androgendeprivationstherapie. Bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten erfolgt diese medikamentös mit GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten.

Beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom kommen als Alternativen zu Abirateron plus Prednison oder Prednisolon weitere androgenrezeptorgerichtete Substanzen in Kombination mit ADT infrage. Hierzu zählen insbesondere Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid. Bei geeigneten Patienten kann zusätzlich eine Docetaxel-haltige Chemotherapie eingesetzt werden. Abhängig von Tumorlast, Metastasierungssituation und Belastbarkeit des Patienten sind auch intensivierte Kombinationen aus Androgendeprivationstherapie, Docetaxel und einem Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor möglich, beispielsweise mit Darolutamid.

Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom stehen neben Abirateron weitere systemische Therapieoptionen zur Verfügung. Dazu gehören Enzalutamid, Docetaxel und nach Docetaxel-Vortherapie Cabazitaxel.

Bei geeigneten Patienten mit entsprechenden molekularen Veränderungen können PARP-Inhibitor-basierte Therapien wie die Fixkombination Niraparib und Abirateron berücksichtigt werden.