Hydroxycarbamid

Anwendung

Der Wirkstoff Hydroxycarbamid wird in der Therapie von chronischer myeloischer Leukämie (CML) angewendet, um die Proliferation maligner myeloischer Zellen zu hemmen.

Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Sichelzellenanämie. Hier wird Hydroxycarbamid eingesetzt, um schmerzhafte vasookklusive Krisen zu reduzieren und die Frequenz akuter Komplikationen zu senken.

Andere Anwendungsgebiete mit ähnlich hohem Risiko für thromboembolische Komplikationen sind essenzielle Thrombozythämie und Polycythämia vera.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen und dürfen nicht im Mund zergehen. Ist das Schlucken ganzer Kapseln nicht möglich, können diese geöffnet und der Inhalt in Wasser eingerührt werden. Die Lösung ist unmittelbar danach einzunehmen.

Wirkmechanismus

Hydroxyharnstoff wird in vivo in ein freies Radikal, das Nitroxid (NO), umgewandelt und durch Diffusion in die Zellen transportiert, wo es das freie Radikal Tyrosyl an der aktiven Stelle der Proteinuntereinheit M2 der Ribonukleotidreduktase löscht und das Enzym inaktiviert. Der gesamte Replikasekomplex, einschließlich der Ribonukleotid-Reduktase, wird inaktiviert und die DNA-Synthese selektiv gehemmt, was zum Zelltod in der S-Phase führt.

Die Reparatur von durch Zytostatika oder Bestrahlung geschädigter DNA wird ebenfalls durch Hydroxyharnstoff gehemmt, was eine potenzielle Synergie zwischen Hydroxyharnstoff und einer Strahlentherapie sowie Alkylierungsmitteln darstellt.

Darüber hinaus ist Hydroxyharnstoff in der Lage den Gehalt an fetalem Hämoglobin zu erhöhen, was zu einer Verringerung des Auftretens von vasookklusiven Krisen bei Sichelzellenanämie führt. Der Gehalt an fetalem Hämoglobin steigt als Reaktion auf die Aktivierung der löslichen Guanylylzyklase (sGC) durch das von Hydroxyharnstoff abgeleitete NO.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird Hydroxycarbamid rasch aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen.
• Die orale Bioverfügbarkeit gilt als vollständig.
• Maximale Plasmakonzentrationen werden in der Regel innerhalb von 0,5 bis zwei Stunden erreicht.

Verteilung

• Hydroxycarbamid verteilt sich systemisch im Organismus.
• Der Wirkstoff überwindet die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus

• Der Metabolismus von Hydroxycarbamid beim Menschen ist nicht abschließend untersucht.
• Ein relevanter enzymatischer Abbauweg ist bislang nicht eindeutig beschrieben.

Elimination

• Die Ausscheidung erfolgt zumindest teilweise über die Nieren.
• Der renale Eliminationsanteil zeigt eine hohe interindividuelle Variabilität, wobei zwischen 9 und 95 % der applizierten Dosis im Urin nachgewiesen wurden.
• Der genaue Stellenwert der renalen Exkretion für die Gesamtausscheidung ist daher nicht eindeutig geklärt.

Dosierung

CML

Bei der Behandlung der CML wird Hydroxycarbamid in Abhängigkeit von der Leukozytenanzahl üblicherweise in einer Anfangsdosis von 40 mg/kg täglich gegeben. Die Dosis wird um 50 % reduziert
(20 mg/kg täglich), wenn die Anzahl der Leukozyten unter 20 x 10⁹/l sinkt.

Die Dosis wird dann individuell angepasst, um die Anzahl der Leukozyten bei 5-10 x 10⁹/l zu halten.

Liegt die Anzahl der Leukozyten unter 5 x 10⁹/l sollte die Hydroxycarbamid-Dosis reduziert werden, wird eine Leukozytenanzahl von >10 x 10⁹/l gemessen kann die Dosis erhöht werden.

Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 x 10⁹/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 x 10⁹/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte deutlich normalisiert haben. In diesen Fällen sollten die Leukozytenzahl und die Thrombozytenzahl alle 3 Tage erneut bestimmt werden.

Essentielle Thrombozythämie

Bei essentieller Thrombozythämie wird Hydroxycarbamid üblicherweise mit einer Anfangsdosis von 15 mg/kg/Tag gegeben mit Dosis-Anpassung, um die Anzahl der Thrombozyten unter 600 x 10⁹/l zu halten, ohne dabei die Anzahl der Leukozyten unter 4 x 10⁹/l zu mindern.

Polycythämia vera

Bei Polycythämia vera sollte die Hydroxycarbamid-Therapie mit einer Dosierung von 15-20 mg/kg/Tag begonnen werden. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte individuell angepasst werden, um
den Hämatokrit unter 45 % und die Anzahl der Thrombozyten unter 400 x 10⁹/l zu halten. Bei den meisten Patienten kann dies mit einer kontinuierlich eingenommenen Dosis von durchschnittlich 500 bis 1000 mg pro Tag erzielt werden.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Hydroxycarbamid auftreten können, zählen:

• Knochenmarkdepression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Megaloblastose, Anämie sowie verminderte Zahl an CD4-Lymphozyten
• Dysurie und eingeschränkte Nierenfunktion
• Vorübergehende tubuläre Nierenfunktionsstörung, die mit einer Erhöhung der Harnsäure, des Harnstoffs und des Kreatinins im Serum einhergehen kann
• Azoospermie und Oligospermie
• Diarrhö, Obstipation und starke gastrointestinale Beschwerden wie z. B. Übelkeit, Erbrechen und Anorexie
• Pankreatitis, Mukositis, Stomatitis und Dyspepsie
• Makulopapulöser Ausschlag, Gesichtserythem, akrales Erythem und Alopezie
• Kutane Vaskulitis, Dermatomyositis-ähnliche Hautveränderungen sowie Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln
• Haut und Nagelatrophie, Unterschenkelulzera und Pruritus
• Aktinische Keratose, violette Papeln und Desquamationen
• Abschälung der Haut und Hauttumore
• Arzneimittel-Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein, Überempfindlichkeitsreaktionen sowie Asthenie

Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen:

• Desorientiertheit und Halluzinationen
• Neurologische Störungen einschließlich Kopfschmerzen, Schwindel und Krämpfe
• Periphere Neuropathien
• Akute Lungenreaktionen bestehend aus diffusen Lungeninfiltrationen
• Atemnot, Fibrose und allergische Alveolitis
• Erhöhung der Leberenzyme sowie des Bilirubins
• Lebertoxizität, Cholestase und Hepatitis
• Hautkrebs

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Hydroxycarbamid zu beachten:

• Kombination mit antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie: Bei gleichzeitiger oder vorausgegangener Behandlung mit anderen Zytostatika oder mit Strahlentherapie können Nebenwirkungen verstärkt auftreten. Dazu zählen insbesondere Knochenmarkdepression, gastrointestinale Beschwerden und Mukositis. Zudem sind ausgeprägtere Hautreaktionen bis hin zu Strahlen-Recall-Phänomenen möglich. Unter kombinierter Anwendung mit Strahlentherapie kommt es nahezu regelhaft zu Leukopenien, teilweise begleitet von relevanten Thrombozytopenien.
• Kombination mit Cytarabin oder Fluoropyrimidinen: In vitro verstärkt Hydroxycarbamid die zytotoxische Wirkung von Cytarabin und Fluoropyrimidinen. Ob diese Wechselwirkung klinisch zu einer erhöhten Toxizität oder zu einem Anpassungsbedarf der Dosierung führt, ist bislang nicht abschließend geklärt.
• Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nukleosidanaloga, insbesondere bei HIV-infizierten Patienten, wurden schwere Nebenwirkungen wie Pankreatitis, Hepatotoxizität bis hin zum Leberversagen sowie ausgeprägte periphere Neuropathien beobachtet. Aufgrund dieser Risiken wird eine Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga nicht empfohlen.
• Lebendimpfstoffe: Hydroxycarbamid kann die Immunantwort abschwächen. Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen erhöht daher das Risiko schwerer, potenziell lebensbedrohlicher systemischer Impfreaktionen, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten. Lebendimpfstoffe sollten während der Behandlung vermieden und gegebenenfalls eine fachärztliche Beratung eingeholt werden.

Kontraindikation

Hydroxicarbamid ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• ausgeprägter Leukopenie (< 2,5 x 109 Leukozyten/l), Thrombozytopenie (<100 x 10⁹ Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie
• schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation C) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin Cleareance < 30 ml/min)
• Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Hydroxycarbamid besitzt genotoxische Eigenschaften. In tierexperimentellen Untersuchungen an verschiedenen Spezies zeigte der Wirkstoff eine ausgeprägte teratogene Wirkung. Beobachtet wurden unter anderem embryo-fetale Verluste, Fehlbildungen innerer Organe und des Skeletts sowie Wachstumsverzögerungen und funktionelle Störungen.

Aufgrund des potenziell erbgutschädigenden Effekts wird nach einer Behandlung mit Hydroxycarbamid, insbesondere bei bestehendem Kinderwunsch, eine genetische Beratung empfohlen. Während der Schwangerschaft darf Hydroxycarbamid nicht angewendet werden. Ist bei einer schwangeren Patientin aus vitaler Indikation eine Therapie erforderlich, muss zuvor eine sorgfältige ärztliche Aufklärung über das mögliche Risiko fetaler Schädigungen erfolgen. Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden. Es sind zuverlässige kontrazeptive Maßnahmen anzuwenden, auch wenn der Partner mit Hydroxycarbamid behandelt wird. Tritt unter der Therapie dennoch eine Schwangerschaft ein, sollte eine genetische Beratung in Anspruch genommen werden.

Stillzeit

Hydroxycarbamid geht in die Muttermilch über. Aufgrund des potenziellen Risikos für den Säugling ist die Anwendung in der Stillzeit kontraindiziert. Ist eine Behandlung zwingend erforderlich, muss abgestillt werden.
 

Verkehrstüchtigkeit

Unter der Behandlung mit Hydroxycarbamid kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen erhöhte Vorsicht walten zu lassen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Hydroxycarbamid zu beachten:

• Knochenmarkdepression: Hydroxycarbamid kann eine dosisabhängige Knochenmarkhemmung verursachen. Am häufigsten tritt eine Leukopenie auf, seltener Thrombozytopenie und Anämie. Regelmäßige Blutbildkontrollen mit Differentialblutbild sind erforderlich, in der Regel wöchentlich. Bei ausgeprägter Leukopenie oder Thrombozytopenie ist die Therapie zu unterbrechen, bis sich die Werte erholt haben. Die Knochenmarkdepression ist nach Absetzen in der Regel reversibel.
• Anämien und hämolytische Anämie: Eine schwere Anämie muss vor Therapiebeginn ausgeglichen werden. Treten während der Behandlung persistierende Anämien auf, ist eine Abklärung auf Hämolyse erforderlich. Bei Nachweis einer hämolytischen Anämie ist Hydroxycarbamid abzusetzen.
• Megaloblastose und Makrozytose: Unter der Behandlung kann es zu einer megaloblastischen Erythropoese und Makrozytose kommen, die nicht auf einen Vitamin-B12- oder Folsäuremangel zurückzuführen ist. Da ein Folsäuremangel maskiert werden kann, wird eine regelmäßige Kontrolle des Folsäurespiegels empfohlen.
• Überwachung von Organfunktionen: Blutbild sowie Leber- und Nierenfunktion sind regelmäßig zu kontrollieren. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist besondere Vorsicht geboten, insbesondere zu Beginn der Therapie. Bei älteren Patienten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• Flüssigkeitszufuhr: Patienten sollen auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme hingewiesen werden, um Nebenwirkungen zu reduzieren.
• Hautreaktionen und Langzeitrisiken: Langzeitbehandlungen, insbesondere bei myeloproliferativen Erkrankungen, sind mit einem erhöhten Risiko für sekundäre Leukämien und Hautmalignome assoziiert. Patienten sollen Sonnenexposition vermeiden, die Haut regelmäßig selbst kontrollieren und im Rahmen von Nachsorgeuntersuchungen auf sekundäre Malignome untersucht werden.
• Ulzera und vaskulitische Komplikationen: Hydroxycarbamid kann schmerzhafte Unterschenkelulzera verursachen, die häufig schwer therapierbar sind und ein Absetzen erforderlich machen können. Vaskulitisch bedingte Ulzera oder Gangräne, insbesondere bei gleichzeitiger oder vorausgegangener Interferontherapie, erfordern den Abbruch der Behandlung.
• Kombination mit Strahlen- oder Chemotherapie: Bei gleichzeitiger oder vorausgegangener Strahlen- oder Chemotherapie können Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Mukositis oder Hautreaktionen verstärkt auftreten. Strahlen-Recall-Phänomene sind möglich.
• Infektionen und Impfungen: Immunsupprimierte Patienten dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden, da schwere Infektionen auftreten können.
• Atemwegserkrankungen: Interstitielle Lungenerkrankungen bis hin zu Lungenfibrose wurden berichtet und können tödlich verlaufen. Bei neu auftretender Dyspnoe, Husten oder Fieber ist eine sofortige Abklärung erforderlich. Ein Absetzen von Hydroxycarbamid und eine Behandlung mit Kortikosteroiden können zur Besserung führen.
• Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität: Hydroxycarbamid wirkt erbgutschädigend. Während der Behandlung ist eine zuverlässige Empfängnisverhütung erforderlich. Männer sollen während der Therapie und mindestens 3 Monate danach kein Kind zeugen. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist nur bei zwingender Indikation zulässig, Stillen ist kontraindiziert.
• Interferenzen mit Labor- und Messsystemen: Hydroxycarbamid kann bestimmte Laborparameter verfälschen, insbesondere Enzyme des Harnstoff- und Purinstoffwechsels. Zudem kann es bei bestimmten Systemen zur kontinuierlichen Glukosemessung zu falsch erhöhten Werten kommen, was das Risiko einer Hypoglykämie birgt.

Alternativen

Je nach Indikation und patientenindividuellen Gegebenheiten stehen weitere antineoplastische und immunmodulierende Wirkstoffe zur Verfügung, insbesondere Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Imatinib) als Standardtherapie der CML. 

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 76,05 g·mol⁻¹

Mittlere Halbwertszeit: ca. 3,2 h

Q0-Wert: 0,5