Empfehlungen zum Management diabetischer Erkrankungen gründen sich oftmals auf Strategien, die für den durchschnittlichen Diabetespatienten effektiv sind. Jedoch zeigen Diabeteserkrankungen eine große Heterogenität in Ätiologie, Klinik, Pathogenese und Komplikationsrisiken, betonte Professor Dr. Paul W. Franks von der Universität in Lund (Schweden) auf dem diesjährigen EASD-Kongress in Hamburg [1]. Eine Therapie, die nach dem Motto „eine für alle“ verfährt, werde dieser Vielfalt nicht gerecht. Das Ziel der Präzisionsmedizin besteht darin, falsche Entscheidungen und Therapien für einzelne Patientengruppen zu vermeiden und die Versorgungsergebnisse durch präzisere Strategien zu verbessern.
ADA/EASD-Konsensus zur Präzisionsmedizin
Der zweite internationale Konsensus zur Präzisionsmedizin in der Diabetologie wurde von mehr als 200 Experten weltweit und mit Unterstützung der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) erstellt. Er fasst die systematische Evidenz für Kernfragen der präventiven Diabetologie zu Prävention, Diagnose, Therapie und Prognose zusammen. Der Konsens identifiziert Wissens- und Forschungslücken und schlägt eine Strategie zur Erforschung und Implementierung der Präzisionsmedizin in der Diabetologie vor [2]. Einzelne Themen wurden parallel in einer Serie von Übersichtsarbeiten beleuchtet [3-6].
Auf dem Weg zur Präzisionsmedizin: Strategien und Herausforderungen
Die Etablierung wissenschaftlich fundierter, verbesserter Risikomarker als Basis zukünftiger Leitlinien, die Entwicklung entsprechender Tests und deren Prüfung gegen bestehende Standards sind essentiell. Künstliche Intelligenz kann diesen Prozess unterstützten, Transparenz ist dabei aber wichtig, hob Franks hervor. Bei der Translation in die Routine müssen auch Kosten-Nutzen-Aspekte und zielgruppenspezifischen Rahmenbedingungen einbezogen und Systeme zur Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung entwickelt werden.
Franks wies auch auf die Notwendigkeit von Allianzen von Zulassungs- und Gesundheitsbehörden hin. Die Berücksichtigung ethnischer, geografischer und sozioökonomischer Unterschiede, die Bedeutung von Neuerungen für die Patienten und die Zusammenarbeit mit Fachgesellschaften und Patientenorganisationen ist von großer Bedeutung.
Um bestimmte Zielpopulationen zu erreichen, bedarf es therapeutischer Rahmenbedingungen, die den Patienten im gesamten Verlauf seiner Erkrankung berücksichtigen. Zudem wurde ein Vermittlungsbedarf festgestellt: Sowohl Patienten als auch Allgemeinmedizinern müssen Präzisions- und digitale Medizin nähergebracht werden.
Prädiktion des Therapieansprechens: Genetische Einflüsse
Ein Beispiel für einen bislang vernachlässigten Aspekt der Präzisionsmedizin in der Diabetologie lieferte Dr. Lukasz Szczerbinski von der Harvard School of Medicine in Boston (USA): Das Ansprechen auf diabetische Zweitlinientherapien, wenn Metformin zur glykämischen Kontrolle nicht ausreicht, ist auch von bestimmten Genvarianten abhängig [7].
Basis seiner Untersuchung war die klinische Studie GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study), in der Patienten mit Typ-2-Diabetes bei einem HbA1c von 6,8% bis 8,5% unter Metformin randomisiert entweder einen Sulfonylharnstoff (Glimepirid), einen DPP-4-Inhibitor (Dipeptidylpeptidase 4; Sitagliptin), einen Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP1-RA; Liraglutid) oder Insulin glargin erhielten [8]. Alle Therapieansätze reduzierten zusätzlich zu Metformin den HbA1c, wobei Insulin glargin und Liraglutid etwas effektiver waren als Glimepirid und Sitagliptin.
Das individuelle Ansprechen war aber für alle Therapien sehr unterschiedlich, betonte Szczerbinski. In genomweiten Assoziationsstudien von 4.681 Patienten fanden sich für alle vier Therapien Genvarianten, die den Therapieerfolg beeinflussen. So ging eine seltene Variante im Gen SLC2A2 für den Glukosetransporter 2 mit einem 45% erhöhten Risiko für ein Behandlungsversagen von Glimepririd einher. Es war bereits bekannt, dass Varianten in diesem Gen das Ansprechen auf Metformin modulieren. Das Risiko für ein fehlendes Ansprechen auf Sitagliptin wurde durch eine Variante des ITPK1-Gens auf das 3,64-Fache erhöht. Hierzulande ist diese Genvariante mit 1% relativ selten, kommt aber bei 6% der Menschen mit afrikanischer Abstammung vor. Auch für Insulin glargin und Liraglutid fanden sich für das Ansprechen relevante Genvarianten.
Die neuen prädiktiven Varianten müssen weiter untersucht werden. Prinzipiell können sie aber eine personalisierte Therapie ermöglichen.
Klinische Faktoren als Basis für präzisere Behandlungen
Präzisionsmedizin bedeutet aber nicht zwingend genetische Untersuchungen, betonte Frank. Das MASTERMIND-Konsortium untersucht schon länger, welche prädiktive Bedeutung klinische Faktoren haben können. Dr. Pedro Cardoso von der Universität von Exeter berichtete über eine Analyse von Daten aus der Primärversorgung in Großbritannien mit dem Ziel, Parameter für die Entscheidung zwischen GLP1-RA und SGLT2-Inhibitoren (Sodium dependent GLucose co-Transporter 2) zur Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu identifizieren [9, 10]. Es zeigte sich, dass Männer hinsichtlich des HbA1c besser auf SGLT2-Inhibitoren ansprechen, Frauen tendenziell besser auf GLP1-RA. Bei höherem HbA1c zu Beginn war das Ansprechen auf SGLT2-Inhibitoren besser, bei nur mäßig erhöhtem HbA1c waren GLP1-RA günstiger. Eine schon leicht eingeschränkte Nierenfunktion prädizierte ein besseres Ansprechen auf GLP1-RA, ebenso ein höheres Alter.
Es wurde ein Onlinerechner zur Unterstützung der Therapieentscheidung basierend auf diesen und weiteren klinischen Kriterien entwickelt, der das voraussichtliche Ansprechen von HbA1c und Körpergewicht sowie die Wahrscheinlichkeit des Therapieabbruchs als Surrogat für Nebenwirkungen errechnet.
Fazit
Franks resümierte, dass die Präzisionsmedizin in der Diabetologie auf die Behandlung der Person, nicht auf die Therapie der Erkrankung abzielt. Die Faktoren, nach denen eine solche präzise Behandlung erfolgt, können vielfältig sein und sowohl genetische als auch klinische Aspekte umfassen.
