GLP-1-Rezeptoragonisten (Inkretinmimetika)

Anwendung

Agonisten des GLP-1-Rezeptors sind indiziert zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit anderen Antidiabetika oder als Monotherapie, wenn eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen Metformin vorliegt. Da es sich um Peptide handelt, die strukturell dem Inkretin GLP-1 ähneln, werden sie in der Regel parenteral appliziert (Ausnahme z.B. Semaglutid).

Wirkung

GLP-1-Rezeptoragonisten sind Analoga des physiologisch vorkommenden Inkretins GLP-1. Es handelt sich bei GLP-1 um ein Enterohormon, das bei Diabetikern vermindert freigesetzt wird und unter anderem die glucoseabhängige Insulinfreisetzung stimuliert. Zudem reduziert GLP-1 den Appetit, verlangsamt die Magenentleerung und vermindert die Glucagonfreisetzung aus den α-Zellen des Pankreas. All diese Effekte, die ebenfalls durch GLP-1-Rezeptoragonisten erreicht werden, führen zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels unter anderem durch Interaktion mit dem G_s-Protein gekoppelten GLP-1-Rezeptor.

Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors resultiert in einer Stimulation der Adenylylcyclase (AC), die ATP in cAMP umwandelt. Der cAMP-Anstieg bewirkt wiederum eine Aktivierung der Proteinkinase A (PKA), die einen positiven Effekt auf die Insulinfreisetzung ausübt. Vermutlich hat die PKA inhibierende Einflüsse auf ATP-abhängige Kaliumkanäle (Target der Sulfonylharnstoffe/Glinide) in den ß-Zellen des Pankreas. Die Hemmung der K_ATP-Kanäle führt zu einer Depolarisation der Zellen, wodurch spannungsabhängige Calciumkanäle vom L- und R-Typ geöffnet werden. Der dadurch ausgelöste Calciumeinstrom fördert die Exozytose insulinhaltiger Granula.

In Abhängigkeit vom Wirkstoff ändert sich auch die Kinetik (verlängerte Wirkdauer) im Vergleich zu GLP-1 aufgrund von:

• Selbstassoziation und dadurch verlangsamte Resorption (Liraglutid)
• verstärkter Plasmaeiweißbindung (Liraglutid, Semaglutid)
• erhöhter enzymatischer Stabilität gegenüber einem Abbau durch DPP-4 (Dulaglutid, Exenatid, Lixisenatid, Liraglutid, Semaglutid)
• Fusion mit einer humanen IgG₄-Fc-Domäne (Dulaglutid) oder Humaninsulin (Albiglutid)

Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen können während der Therapie mit Inkretinmimetika auftreten:

• Gastrointestinal (Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhö)
• Zentralnervös (Kopfschmerzen, Nervosität)
• Akute Pankreatitis
• Nasopharyngitis

Die in der Diabetes-Therapie gefürchteten Hypoglykämien treten in der Regel nur in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auf, da die Insulinfreisetzung von GLP-1-Rezeptoragonisten glucoseabhängig erfolgt.

Wechselwirkungen

Während der Therapie mit GLP1-Rezeptoragonisten kann es zu einer verzögerten Magenentleerung kommen, wodurch möglicherweise die Resorptionsgeschwindigkeit oral applizierter Arzneimittel abnimmt. Dies hat jedoch in der Regel keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.

Kontraindikationen

Bei folgenden Erkrankungen ist die Einnahme von GLP-1-Rezeptoragonisten kontraindiziert:

• Diabetes mellitus Typ 1 oder diabetische Ketoazidose
• Niereninsuffizienz
• Akute Pankreatitis
• Diabetische Gastroparese

Alternativen

Als alternative Antidiabetika können folgende Wirkstoffklassen eingesetzt werden:

• Insulin(e)
• Biguanide (Metformin)
• Sulfonylharnstoffe/Glinide
• DPP-4-Inhibitoren (Gliptine)
• SGLT-2-Inhibitoren (Gliflozine)
• α-Glucosidase-Hemmer

Wirkstoffe

Kurzwirksame GLP-1-Analoga:

• Exenatid (Byetta)
• Liraglutid
• Lixisenatid
• Semaglutid (oral)

Langwirksame GLP-1-Analoga:

• Albiglutid
• Dulaglutid
• Exenatid (Bydureon)
• Semaglutid (subkutan)

Hinweise

Hypoglykämie

• Patienten, die einen GLP-1-Rezeptoragonisten in Kombination mit Sulfonylharnstoffen/Gliniden oder Insulin erhalten, können ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien haben.
• Auf ein erhöhtes Risiko einer Hypoglykämie sollte vor allem dann aufmerksam gemacht werden, wenn Patienten diesem Risiko vorher nur in geringem Ausmaß bzw. nicht ausgesetzt waren (z. B. vorherige Monotherapie mit Metformin oder einem GLP-1-Rezeptoragonisten).

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt

• Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein.
• Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die eine Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen kann.
• Eine verzögerte Magenentleerung durch GLP-1-Rezeptoragonisten kann die Resorptionsgeschwindigkeit oral applizierter Arzneimittel reduzieren.

Akute Pankreatitis

• Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.
• Wird eine Pankreatitis vermutet, ist der GLP-1-Rezeptoragonist abzusetzen.
• Wird eine Pankreatitis bestätigt, ist die Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten nicht wieder aufzunehmen.
• Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.