Die Primäre Myelofibrose ist eine seltene, jedoch schwerwiegende hämatologische Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch eine unkontrollierte Proliferation von Myeloidzellen und eine anschließende Fibrosierung des Knochenmarks.
Primäre Myelofibrose: Übersicht
Die Primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie des Knochenmarks. Eine unkontrollierte Proliferation von myeloiden Stammzellen führt zu einer Fibrosierung des Knochenmarks, sowie eine gestörte Blutbildung. Dies manifestiert sich durch eine Anämie, Thrombozytose, Leukozytose und Splenomegalie.
Das durchschnittliche Alter bei Diagnose liegt bei 69 bis 79 Jahren. Die Inzidenz variiert zwischen 0,8 und 2,1 pro 100.000 Einwohner pro Jahr.
Die Knochenmarkfibrose bei PMF ist in der Regel mit Januskinase (JAK) 2-, CALR- oder MPL- Mutationen assoziiert.
JAK2-Genmutation: Das Januskinase-Gen ist ein Typ von Proteinkinase, welches die Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT) im JAK-STAT-Signalweg phosphoryliert. Es handelt sich und eine somatische Mutation, die mit einer Häufigkeit von 40 – 50 % bei PMF auftritt.
MPL Protoonkogen-Mutation: Das MPL-Gen codiert den Thrombopoietin (TPO)- Rezeptor, der die Megakaryopoese über den JAK-STAT-Signalweg reguliert. Die Mutation führt zu einer spontanen Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs und verursacht eine abnorme Proliferation hämatopoetischer Zellen. Diese Mutationen werden in bis zu 10% der PMF-Fälle gefunden.
Calreticulin (CALR) Genmutation: Das CALR-Gen befindet sich auf Chromosom 19 und codiert Calreticulin, ein Calcium-bindendes Endoplasmatisches Reticulum-Chaperonprotein, das die zelluläre Proliferation, Differenzierung und Apoptose reguliert. CALR-Mutationen werden bei etwa 50 bis 75% der Patienten mit PMF gefunden.
Die Pathogenese der PMF ist komplex und noch nicht vollständig geklärt.Zunächst ist die PMF durch eine hyperproliferative Phase mit Thrombo- und Leukozytose gekennzeichnet. Durch die progrediente Knochenmarkfibrose kommt es im Verlauf jedoch zu einer Panzytopenie. Die Knochenmarkfibrose entsteht aufgrund einer reaktiven Entzündung. Sie wird wahrscheinlich durch erhöhte Konzentrationen von Entzündungsfaktoren wie Interleukin-6, -2 und -8, TNF-ß, MGDF und VEGF ausgelöst. Eine gestörte Verteilung von P-Selektin in Megakaryozyten kann zudem selektiv zur Ansammlung von eosinophilen Granulozyten führen.
Im Verlauf kommt es zur Aktivierung von Fibroblasten im Knochenmark, was zur Knochenmarkfibrose führt, die normale Blutbildung verdrängt und in einer Panzytopenie resultiert. Die extramedulläre Blutbildung in Milz und Leber wiederum führt zu einer Splenomegalie, sowie zu unreifen Blutzellen im peripheren Blut.
Die klinischen Symptome der PMF sind vielfältig. Die meisten Patienten präsentieren sich mit Anämie, Splenomegalie und allgemeinen Symptomen, wobei bis zu 30% der Patienten asymptomatisch sind.
Allgemeine Symptome umfassen leichtes Fieber, nächtliche Schweißausbrüche und Gewichtsverlust. Einige Patienten können Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Juckreiz, Knochenschmerzen oder Thrombosen aufweisen, die erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten haben.
Im Verlauf der PMF entwickelt sich aufgrund der fortschreitenden Knochenmarkfibrose eine Panzytopenie, die zu einer Reihe von Symptomen führt. Hierzu zählen Leistungseinbruch, Tachykardie, Atemnot und Blässe aufgrund von Anämie. Eine erhöhte Infektanfälligkeit besteht aufgrund der Leukopenie, Petechien und Blutungsneigung aufgrund von Thrombozytopenie.
Die extramedulläre Blutbildung kann Knochenschmerzen, Splenomegalie und/oder Hepatomegalie verursachen, was zu Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit führen kann. In schweren Fällen kann es zu Komplikationen wie Aszites, pulmonaler Hypertonie, Darm- oder Harnleiterobstruktion, erhöhtem Hirndruck, Perikardtamponade oder Rückenmarkskompression kommen.
Bei der Körperlichen Untersuchung finden sich insbesondere im späteren Verlauf Blässe, Petechien, Ekchymosen, eine Splenomegalie, Hepatomegalie und Lymphadenopathie. Möglich sind auch Pleuraergüsse, ein Perikarderguss, Aszites, Lungenödeme und Krampfanfälle.
Die Diagnosestellung bei primärer Myelofibrose (PMF) hängt maßgeblich von den Knochenmarkuntersuchungen ab.
Die histologische Untersuchung einer Knochenmarkstanzbiopsie zeigt charakteristische Merkmale. Dazu gehören Cluster von unreifen Megakaryozyten mit untypischen, wenig gelappten und dunkel gefärbten Zellkernen. Es sind auch Vorstufen der Granulozyten- und Erythrozytenbildung zu sehen, die Anzeichen von gestörter Reifung und abnormen Zellstrukturen aufweisen.
Die Ausprägung der Knochenmarkfibrose wird in drei Grade eingeteilt:
In der präfibrotischen Phase der PMF (frühe Phase) ist die Vermehrung der Retikulinfasern gering (Grad ≤ I). Bei Patienten mit fibrotischer PMF ist bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine ausgeprägte Knochenmarkfibrose (Grad II bis III) nachweisbar.
Die Diagnose der PMF basiert auf den Kriterien der WHO von 2016 und beinhaltet eine umfassende Bewertung klinischer und laborbasierter Merkmale. Es wird zwischen präfibrotischer und fibrotischer PMF unterschieden. Die Diagnose erfordert das Erfüllen aller Hauptkriterien und mindestens eines der Nebenkriterien.
Hauptkriterien:
Nebenkriterien:
Hauptkriterien:
Nebenkriterien:
Die Therapie der primären Myelofibrose (PMF) kann je nach Risikogruppe und Symptomatik variieren.
Die einzige potenziell kurative Behandlungsoption für die PMF ist die allogene SZT. Allerdings ist diese mit einer hohen Morbidität und Mortalität von 20 bis 30 % verbunden. SZT wird insbesondere bei Patienten mit ungünstiger Prognose in Betracht gezogen, sofern der Patient transplantationsfähig und nicht älter als etwa 70 Jahre ist. In einigen Fällen wird eine SZT auch für Patienten mit niedrigerem Risiko erwogen.
Ruxolitinib, ein oral einzunehmender Tyrosinkinaseinhibitor, hemmt JAK1 und JAK2. Ruxolitinib reduziert Symptome und die Splenomegalie, verlängert das Überleben signifikant und führt zu einer Verringerung der Fibrose. Die Dosierung richtet sich nach der Thrombozytenzahl und wird im Verlauf angepasst. Die Patienten sprechen in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen an. Ein plötzliches Absetzen kann zu Entzugserscheinungen führen.
Bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko, die keine Symptome oder Splenomegalie aufweisen, kann auf eine spezifische Therapie verzichtet werden. Regelmäßige Kontrollen sind jedoch empfohlen.
Die Auswahl der Therapie hängt von den vorliegenden Symptomen ab:
Die Wahl der Therapie richtet sich nach dem individuellen Risikoprofil und den Symptomen des Patienten. Eine sorgfältige Abwägung zwischen Nutzen und Risiko ist entscheidend.
PMF ist mit einer ungünstigen Prognose und einer deutlichen Reduktion der Lebenserwartung assoziiert, wobei die mittlere Überlebenszeit zwischen 3,5 und 6 Jahren variiert.
Verschiedene Scoring-Systeme wie das International Prognostic Scoring System (IPSS) und das dynamische Prognosemodell (DIPSS) können zur Abschätzung der Prognose einer PMF herangezogen werden. Sie verwenden unabhängige Prädiktoren für eine ungünstige Überlebensprognose: Alter > 65 Jahre, Hämoglobin < 10 g/dL, Leukozytenzahl > 25.000/µL, zirkulierende Blasten ≥ 1% und Vorhandensein von B-Symptomatik. Die Risikokategorisierung erfolgt entsprechend in niedrig, intermediär-1, intermediär-2 und hoch.
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