Die Wirkstoffgruppe der Januskinase-Inhibitoren findet aufgrund ihrer immunmodulierenden Effekte hauptsächlich Anwendung im Bereich der Immunsuppression. Januskinasen (JAKs)sind im Zusammenspiel mit STAT-Transkriptionsfaktoren essenziell für die intrazelluläre Signaltransduktion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren.
JAK-Inhibitoren sind aufgrund ihrer immunmodulierenden Wirkung indiziert bei immunologisch bedingten Krankheiten (vor allem Autoimmunerkrankungen). Insbesondere bei mittelschwerer bis schwerer aktiver Rheumatoider Arthritis (RA) werden JAK-Inhibitoren angewendet. Je nach Wirkstoff erweitert sich das Indikationsgebiet (z.B. Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa bei Tofacitinib oder atopische Dermatitis bei Baricitinib).
Die JAK-STAT-Signalwege spielen auch eine Rolle in der Signalkaskade von Wachstumsfaktoren wie z.B. Erythropoetin (Hämatopoese), wodurch sich Therapieoptionen im Bereich myeloproliferative Neoplasien (siehe Ruxolitinib) ergeben.
Um Signale, die durch Zytokine über Zytokin-Rezeptoren vermittelt werden, intrazellulär weiterleiten zu können, bedarf es unter anderem Januskinasen (JAK). Zytokin-Rezeptoren besitzen keine intrinsische Enzymaktivität, weshalb sie nichtkovalent mit Proteinkinasen der JAK-Familie assoziiert sind. Diese aus zwei tandemkinaseähnlichen Domänen bestehenden Enzyme gleichen optisch dem römischen Gott Janus mit seinen zwei Köpfen, woher sich der Name Januskinasen ableitet. Die JAK-Familie beinhaltet vier Proteine:
JAK1
JAK2
JAK3
Tyk2
Zytokin-Rezeptoren bestehen aus mindestens zwei Ketten, die nach Zytokinbindung dimerisieren. Dadurch werden auf der zytoplasmatischen Seite JAKs in räumliche Nähe zueinander gebracht, was eine gegenseitige Aktivierung und folglich eine Phosphorylierung des Zytokin-Rezeptors, mit dem die JAKs assoziiert sind, zur Folge hat. Die Phosphorylierung des Rezeptors dient als Markierung, wodurch dieser von sogenannten STAT-Transkriptionsfaktoren erkannt wird. Die an den Rezeptor bindenden STAT-Transkriptionsfaktoren werden wiederum von den assoziierten JAKs phosphoryliert, was zur STAT-Dimerisierung führt. STAT-Dimere translozieren in den Zellkern und aktivieren als Transkriptionsfaktoren dort die Expression bestimmter Gene, die beispielsweise für das adaptive Immunsystem von Bedeutung sind.
Es gibt sieben STAT-Transkriptionsfaktoren:
1-4
5a
5b
6
Interferon gamma (IFN-γ) aktiviert z.B. STAT1. Je nach Wirkstoff unterscheidet sich die Affinität zu verschiedenen Januskinase-Isoformen. Während Tofacitinib vorzugweise JAK1 und JAK3 inhibiert, hemmt Baricitinib vor allem JAK1 und JAK2. Ruxolitinib hemmt JAK1 und JAK2 äquipotent mit 10- bis 100-fach höherer Affinität als Tyk2 und JAK3.
Nebenwirkungen
Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung kann es bei JAK-Inhibitoren zu Infektionen, insbesondere der Atemwege, kommen. Eine mögliche Myelosuppression erfordert die regelmäßige Kontrolle des Blutbildes. Störungen des Lipidstoffwechsels mit Hypercholesterinämie wurden ebenfalls beobachtet.
Wechselwirkungen
Je nach Wirkstoff können sich unterschiedliche Wechselwirkungen ergeben. Bei Tofacitinib und Ruxolitinib sind Interaktionen mit Inhibitoren bzw. Induktoren von CYP3A4 und untergeordnet auch CYP2C19 zu beachten. Baricitinib ist Substrat vom Transporter OAT3, weshalb bei OAT3-Inhibitoren wie Probenecid oder Teriflunomid Vorsicht geboten ist.
Kontraindikationen
Besteht eine Infektion (z.B. Tuberkulose oder Herpes zoster) oder Myelosuppression sowie ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien, ist die Einnahme von JAK-Inhibitoren kontraindiziert.
Alternativen
Die Alternativen ergeben sich je nach Indikationsgebiet. Prinzipiell ist ein Austausch zwischen verschiedenen DMARDs möglich, denen auch JAK-Inhibitoren zuzuordnen sind.
