AKT-Signalweg als Ursache der Therapieresistenz
Capivasertib ist ein oral verfügbarer, niedermolekularer Inhibitor aller drei Isoformen der Serin/Threonin-Kinase AKT und führt zur Dephosphorylierung wichtiger Zielstrukturen.
Der AKT-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Resistenz gegen endokrine Therapien. Eine Überaktivierung dieses Signalwegs tritt bei etwa der Hälfte der Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Brustkrebsfälle auf, verursacht durch aktivierende Mutationen in PIK3CA und AKT1 sowie inaktivierende Veränderungen im PTEN-Protein.
Bisher gibt es jedoch nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des AKT-Inhibitors Capivasertib in Kombination mit dem Estrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrant bei Patienten mit Hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs.
Signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens
Die CAPItello-291-Studie wurde als randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie durchgeführt und umfasste insgesamt 708 Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs. Bei den Teilnehmern wurde ein Progress während oder nach der Behandlung mit Aromatasehemmern mit oder ohne vorheriger CDK4/6-Inhibitor-Therapie festgestellt.
Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1, wobei entweder Capivasertib mit Fulvestrant oder Placebo mit Fulvestrant verabreicht wurde.
Es zeigte sich eine bemerkenswerte Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Capivasertib-Fulvestrant-Gruppe, mit einem medianen PFS von 7,2 Monaten, im Vergleich zu 3,6 Monaten in der Kontrollgruppe.
Darüber hinaus zeigte sich, dass Patienten mit AKT-Signalweg-Veränderungen ein medianes PFS von 7,3 Monaten gegenüber 3,1 Monaten in der Placebo-Gruppe aufwiesen.
Günstiges Nebenwirkungsprofil
Neben der Wirksamkeit wurden auch potenzielle Nebenwirkungen der Wirkstoff-Kombination untersucht. Während der Therapie traten mit Grad 3 oder höher vor allem Hautausschlag und Durchfall als unerwünschte Ereignisse auf.
Dabei waren 12,1% der Capivasertib-Gruppe gegenüber 0,3% der Kontroll-Gruppe von Hautausschlag und 9,3% der Capivasertib-Gruppe im Vergleich zu 0,3% der Kontrollgruppe von Durchfall betroffen.
Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, wurden bei 13% der mit Capivasertib behandelten Patienten und bei 2,3% der Teilnehmer aus der Placebo-Gruppe berichtet.
Bedeutung der Studie und zukünftige Perspektiven
Die Ergebnisse der CAPItello-291-Studie liefern neue Erkenntnisse zur Behandlung von Patienten mit Hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs. Die Zugabe von Capivasertib zu Fulvestrant führte zu einer signifikanten Verlängerung des PFS im Vergleich zur Monotherapie mit Fulvestrant.
Zudem weist Capivasertib im Vergleich zu anderen auf den PI3K-AKT-PTEN-Signalweg abzielenden Wirkstoffen ein positives Sicherheitsprofil auf.
Diese Ergebnisse könnten dazu beitragen, die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten zu erweitern und die Wirksamkeit von Capivasertib als AKT-Inhibitor weiter zu untersuchen.
