Aromatasehemmer sind Wirkstoffe, die das Enzym Aromatase (CYP19) inhibieren, wodurch die endogene Estrogensynthese gehemmt und das Wachstum estrogenabhängiger Mammakarzinome gestoppt wird.
Aromatasehemmer: Übersicht
Die Anwendung von Aromatasehemmern beschränkt sich auf das Indikationsgebiet des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Sie werden eingesetzt in der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie sowie im metastasierenden Stadium oder als Alternative zu anderen Antiestrogenen.
Die Applikation erfolgt oral (Letrozol, Exemestan, Anastrozol) oder intramuskulär (Formestan).
Aromatase-Inhibitoren hemmen das Enzym Aromatase (CYP19) und dadurch die endogene Estrogenbiosynthese primär in peripheren Geweben einschließlich dem Mammakarzinomgewebe. Estrogeninduzierte Wachstumsstimuli kommen daher bei postmenopausalen Frauen unter Aromatasehemmung fast vollständig zum Erliegen.
Die Hemmung der ovariellen Estrogensynthese bei prämenopausalen Frauen ist hingegen unzureichend. Eine Inhibition der peripheren Estrogensynthese in der Prämenopause kann zu einer ovariellen Überstimulation durch Gegenregulation der Gonadotropin-Achse führen. Demzufolge ist der Einsatz von Aromatasehemmern bei prämenopausalen Frauen ohne ovarielle Suppression kontraindiziert.
Estrogene spielen eine essenzielle Rolle für Differenzierungs- und Proliferationsprozesse im weiblichen Reproduktionstrakt und Brustdrüsengewebe. Die Estrogenwirkung wird dabei über intrazelluläre Estrogenrezeptoren (ERα, ERβ) vermittelt, welche nach Bindung von Estrogenen dimerisieren und eine Transaktivierung relevanter Gene induzieren.
Hormonrezeptor-positive bzw. Estrogenrezeptor-positive Mammakarzinome sind meist abhängig von Estrogenen, da sie diese als Wachstumsstimuli benötigen.
Die endogenen Estrogene Estron und Estradiol werden durch das Enzym Aromatase (CYP19) aus den Androgenen Androstendion und Testosteron synthetisiert. In prämenopausalen Frauen findet diese Reaktion hauptsächlich in den Eierstöcken statt, bei schwangeren Frauen in der Plazenta und bei postmenopausalen Frauen im peripheren Gewebe.
Bei Mammakarzinom-Patientinnen ist die Expression der Aromatase und damit verbunden die hohe Estrogensynthese vor allem im oder in der Nähe des Mammakarzinoms lokalisiert. Dadurch erhält der Tumor kontinuierlich Wachstumssignale und kann estrogenabhängig proliferieren.
Nichtsteroidale Aromatase-Inhibitoren hemmen die Aromatase kompetitiv und reversibel, während steroidale Aromatase-Inhibitoren das Enzym irreversibel inhibieren.
Die Nebenwirkungen gehen in der Regel mit einem Abfall der endogenen Estrogenspiegel einher. So treten häufig folgende Nebenwirkungen unter der Einnahme von Aromatasehemmern auf:
Darüber hinaus kommt es auch zu unspezifischen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Übelkeit.
Bei Letrozol sind unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse möglich.
Aromatase-Inhibitoren sind Substrate unterschiedlicher CYP-Enzyme (neben CYP3A4 u.a. auch CYP2C19, CYP2A6, CYP1A2, CYP2C8/9). Entsprechend sollte die gleichzeitige Einnahme von Aromatasehemmern mit Induktoren bzw. Inhibitoren sowie Substraten (vor allem Substrate mit enger therapeutischer Breite) dieser Enzyme mit Vorsicht erfolgen oder vermieden werden.
Antiestrogene (vor allem der selektive Estrogenrezeptor-Modulator Tamoxifen) sowie estrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig mit Aromatasehemmern angewendet werden, da die Wirkung der Aromatase-Inhibitoren sonst vermindert werden könnte.
Eine Kontraindikation liegt bei Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff der Gruppe oder andere Bestandteile des Arzneimittels vor.
Zudem dürfen Aromatase-Inhibitoren nicht bei prämenopausalen Frauen (Ausnahmen möglich),Schwangeren oder Stillenden angewendet werden.
Die möglichen Alternativen richten sich jeweils nach der Erkrankung, dem Erkrankungsstadium sowie den patientenindividuellen Gegebenheiten (Menopausenstatus, Alter der Patientin). Zudem sollte das vorhandene tumorspezifische Expressionsprofil (Hormonrezeptorstatus, HER2-Status) berücksichtigt werden.
In Abhängigkeit von der chemischen Grundstruktur und dem pharmakologischen Wirkmechanismus werden Aromatase-Inhibitoren eingeteilt in:
Bei prämenopausalen Frauen übernehmen die Ovarien einen Großteil der Estrogensynthese, weshalb Aromatase-Inhibitoren bei prämenopausalen Frauen nur eingesetzt werden sollten, wenn das Rezidivrisiko hoch und zusätzlich die Ovarien-Funktion supprimiert ist (ovarielle Suppression z.B. durch GnRH-Analoga).
Eine Senkung endogener Estrogenspiegel kann zur Reduktion der Knochendichte beitragen, weshalb bei Frauen mit Osteoporose oder einem erhöhten Osteoporose-Risiko eine regelmäßige Überprüfung der Knochendichte stattfinden sollte.
Im Laufe der Behandlung mit Aromatasehemmern können sich Resistenzen durch den Tumor entwickeln, die eine Aktivierung des Estrogenrezeptors auch ohne Anwesenheit von Estrogenen zeigen.
Abbildung:
Anika Mifka adapted from Johnston & Dowsett (2003): Aromatase inhibitors for breast cancer: lessons from the laboratory. Nature Reviews Cancer, DOI: https://doi.org/10.1038/nrc1211
Anzeige
Hier können Sie seltene Erkrankungen nach Symptomen suchen:
