Jetzt prüfte die Studie COSMIC-313 die Tripeltherapie mit Cabozantinib zusätzlich zu Nivolumab und Ipilimumab. Cabozantinib hemmt nicht nur verschiedene Tyrosinkinasen, sondern fördert auch ein immunpermissives Milieu, das die Effektivität der dualen Checkpoint-Blockade verbessern könnte, erklärte Professor Dr. Tony K. Choueiri vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston anlässlich des Kongresses ESMO 2022 [1].
Studiendesign: Tripel versus Dublette
Die global durchgeführte doppelblinde, randomisierte Phase-3-Studie COSMIC-313 rekrutierte noch nicht behandelte Patientinnen und Patienten mit klarzelligem fortgeschrittenem aRCC und einem intermediären oder hohen Risiko nach der Definition des International Metastatic RCC Database Consortiums (IMDC). Der Karnofski Performance-Status musste bei Studieneinschluss noch mindestens 70% betragen.
Im Tripeltherapie-Arm der Studie erhielten die Betroffenen Cabozantinib (40 mg p.o. zweimal täglich) sowie je viermal Nivolumab (3 mg/kg i.v. alle drei Wochen) und Ipilimumab (1 mg/kg i.v. alle drei Wochen). Anschließend wurde die Therapie mit Cabozantinib (40 mg p.o. zweimal täglich) und Nivolumab (480 mg i.v. alle vier Wochen) fortgeführt.
Im Placebo-Arm erhielten die Patientinnen und Patienten statt Cabozantinib ein Placebo, die kombinierte Immuntherapie erfolgte wie im Interventions-Arm. „Das ist die erste Studie mit einer Checkpoint-Inhibitor-Dublette als aktive Kontrolle“, betonte Choueiri.
PFS mit Tripel verbessert
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (engl. Progression-free survival, PFS) der ersten 550 randomisierten Patientinnen und Patienten (PITT-Population) nach einer verblindeten, zentralen Beurteilung.
Insgesamt waren von Juni 2019 bis März 2021 855 Personen randomisiert worden, 428 in den Cabozantinib-Arm. 427 in den Placebo-Arm.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht, berichtete Choueiri: Die Hinzunahme von Cabozantinib zur dualen Checkpoint-Blockade führte in der PITT-Population zu einem um 27% und damit statistisch signifikant verringerten Risiko für Progress oder Tod (Hazard Ratio [HR] 0,73; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,57–0,94; p=0,013).
Der PFS-Median war im Tripeltherapie-Arm noch nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 11,3 Monate. Nach zwölf Monaten lebten noch 57% mit Cabozantinib und 49% im Placebo-Arm ohne Progress.
Subgruppenanalyse mit wichtigem Hinweis
Die meisten vordefinierten Subgruppen profitieren ähnlich von der Hinzunahme von Cabozantinib wie die PITT-Kohorte. Ein Unterschied ergab sich hinsichtlich der verschiedenen Risikogruppen: Betroffene mit intermediärem Risiko profitierten noch deutlich als die Gesamtgruppe von Cabozantinib zusätzlich zu Nivolumab plus Ipilimumab (HR 0,63; 95% KI 0,47–0,85), dagegen gab es bei hohem Risiko keinen Effekt des Tripels vs. der Immuntherapie-Dublette (HR 1,04; 95% KI 0,65–1,69).
Choueiri hält es daher für wahrscheinlich, dass die Tripeltherapie vorrangig bei intermediärem Risiko einzusetzen ist. Das betraf in der Studie drei Viertel der Teilnehmerinnen und Teilnehmer, ein Viertel wies ein hohes Risiko nach IMDC auf.
Viele brachen einen Teil der Therapie ab
Im Median erhielten die Patientinnen und Patienten zehn (Tripeltherapie) bzw. neun Infusionen (Placebo-Dublette) mit Nivolumab. Alle Ipilimumab-Infusionen erhielten 58% im Cabozantinib- und 73% im Placebo-Arm. Irgendeine Studienmedikation setzten wegen behandlungsinduzierten Nebenwirkungen (engl. Treatment related adverse events (TRAE) 45% bzw. 24% der Patientinnen und Patienten in den beiden Gruppen ab, alle Studienmedikationen 12% bzw. 5%.
Toxizität und Management
TRAE eines Grads 3 oder 4 traten bei 73% der Patientinnen und Patienten mit Cabozantinib bzw. 41% mit Placebo auf. Am häufigsten waren mit Cabozantinib/Nivolumab/Ipilimumab Transaminasen-Erhöhung, Hypertonie, erhöhte Lipase und Amylase-Werte, Diarrhö und Hauttoxizitäten (Ausschläge, Pruritus). Bei jeweils drei Betroffenen in jedem Studienarm trat eine Grad-5-Nebenwirkung auf. Hochdosis-Steroide (≥40 mg Prednison-Äquivalent) erhielten 58% der Teilnehmerinnen und Teilnehmer im Cabozantinib- und 35% im Placebo-Arm. Insgesamt bezeichnete Choueiri das Sicherheitsprofil der Tripeltherapie als beherrschbar und dem entsprechend, was von den einzelnen Wirkstoffen bekannt ist.
Ansprechen nur numerisch besser
Die objektive Ansprechrate war mit Cabozantinib etwas erhöht (43% vs. 36% mit Placebo), die Zahl der Komplettremissionen vergleichbar (3%). Die beste Tumorreduktion zeigte nur einen leichten Vorteil für die Tripeltherapie (Reduktion um mindestens 30% bei 55%, Placebo-Nivolumab/Ipilimumab 45%). Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (engl. overall survival, OS) wurden noch nicht vorgestellt, da noch zu wenige Ereignisse eingetreten sind. Die erste Analyse dieses wichtigen sekundären Endpunkts ist Ende Januar 2023 geplant.
Die Studie COSMIC-313 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT03937219 registriert. Sie wurde von Exelixis finanziert.
