Die Einschätzung, die in einem Briefing-Dokument vor einer Sitzung des Beratungsausschusses veröffentlicht wurde, basiert auf einer Analyse von Daten der Phase-III-Studie PROpel, in der 796 Männer mit unbehandeltem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) entweder Lynparza (Olaparib) oder ein Placebo zusammen mit Zytiga (Abirateron) erhielten.
Olaparib ist einer von zwei PARP-Inhibitoren, die derzeit von der FDA als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit mCRPC zugelassen sind, die unter vorheriger Behandlung mit Androgen-Rezeptor-Antagonisten (ARPI) eine Krankheitsprogression erlitten haben.
Vorteil vor allem für BRCA-Patienten
Die FDA-Wissenschaftler stellen fest, dass die in der PROpel-Studie beobachteten Vorteile der Lynparza-Kombination hauptsächlich auf Patienten mit BRCA-Mutationen zurückzuführen waren. Die Ergebnisse zeigten, dass das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS) in dieser Gruppe signifikant besser war als bei Patienten ohne BRCA-Mutationen.
In der BRCA-Subgruppe wurde das mediane rPFS nicht erreicht, während es in der Vergleichsgruppe bei 8 Monaten lag. Ebenso fielen die Ergebnisse für das Gesamtüberleben (OS) in dieser Gruppe günstiger aus.
Marginaler Nutzen für Patienten ohne BRCA-Mutationen
Im Gegensatz dazu beobachteten die FDA-Gutachter nur einen geringen rPFS-Zuwachs bei Patienten ohne BRCA-Mutationen, die mehr als die Hälfte der Gesamtstudienpopulation ausmachten. In dieser Gruppe betrug das mediane rPFS 22 Monate für die Lynparza-Kombination im Vergleich zu 17 Monaten für Zytiga allein. Das mediane OS betrug bei diesen Patienten 37 Monate, ein Monat weniger als in der Vergleichsgruppe.
Die FDA äußerte deshalb Bedenken hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und eines möglichen negativen Einflusses auf das OS bei Patienten ohne BRCA-Mutationen.
Mögliche Toxizität und Nebenwirkungen
Darüber hinaus bestehe das Risiko einer erhöhten Toxizität bei Patienten ohne BRCA-Mutationen, insbesondere in Kombinationstherapien, bei denen die alleinige Behandlung mit Zytiga bereits eine mediane rPFS-Dauer von etwa 16 Monaten aufweist. Die Kombinationstherapie in der PROpel-Studie zeigte eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Myelodepression, Bluttransfusionen und thromboembolischen Ereignissen.
Das beratende Gremium der FDA wird am Freitag darüber diskutieren, ob die Zulassung von Lynparza in Kombination mit Zytiga auf Patienten beschränkt werden sollte, deren Tumoren eine BRCA-Mutation aufweisen.
