PARP-Inhibitoren

Anwendung

PARP-Inhibitoren werden vorwiegend bei Tumorerkrankungen eingesetzt, die mit einem Verlust der Tumorsuppressorgene BRCA1/2 einhergehen. Dazu zählen:

• Ovarialkarzinom
• Mammakarzinom
• Adenokarzinom des Pankreas
• Prostatakarzinom
• Tubenkarzinom
• Primäres Peritonealkarzinom

Da ein Funktionsverlust von BRCA1/2 eine gestörte Doppelstrangreparatur bedingt, sind PARP-Inhibitoren besonders zytotoxisch für BRCA1/2 defiziente (Krebs-)Zellen.

Wirkung

Den Angriffspunkt für PARP-Inhibitoren stellen Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP1/2/3) dar, welche an der DNA-Einzelstrangbruchreparatur beteiligt sind und an DNA-Einzelstrangbrüche binden. Durch eine allosterische Konformationsänderung wird ihre katalytische Domäne aktiviert. Infolgedessen werden enzymatisch negativ geladene Poly(ADP-ribose)-Modifikationen (PARylation) auf Effektorproteine der DNA-Einzelstrangbruchreparatur übertragen, die dadurch für die Reparatur rekrutiert werden. Abschließend wird PARP autoPARyliert und dissoziiert von der DNA, sodass Basenexzisionsreparatur-(BER)-Enzyme an die DNA binden können.

PARP-Inhibitoren verhindern die AutoPARylierung von PARP und folglich deren Dissoziation vom DNA-Einzelstrang. Entstehende PARP-DNA-Addukte resultieren in DNA-Doppelstrangbrüchen. Zellen mit funktionell gestörten homologen Rekombinationsreparaturen (HRR) sind besonders sensibel für DNA-Doppelstrangbrüche und akkumulieren durch ihre alternativen Reparaturmechanismen vermehrt Mutationen auf Genomebene.

PARP-Inhibitoren sind als Monotherapie zytotoxisch wirksam und potenzieren darüber hinaus die Wirkung DNA-schädigender Zytostatika, vor allem einer Platin-basierten Chemotherapie.

Genomische Schäden können in gesunden Zellen durch Einzel- und Doppelstrangreparaturmechanismen beseitigt werden. Die sogenannte homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert Doppelstrangbrüche und sorgt dafür, dass die DNA-Sequenz nach der Reparatur konserviert bleibt.

In BRCA1/2-defizienten Krebszellen ist eine effiziente HRR gestört, diese Zellen sind homolog rekombinationsdefizient (HRD). Auch Krebszellen ohne BRCA1/2-Mutation können aufgrund ihres Mutationsprofils homolog rekombinationsdefizient sein. DNA-Doppelstrangbrüche können weiterhin über alternative Reparaturmechanismen wie dem „non-homologous end joining (NHEJ) pathway“ repariert werden. Diese sind allerdings fehleranfälliger und können die exakte DNA-Sequenz nicht erhalten. Folglich akkumulieren Mutationen, die zu einer genomischen Instabilität und zum Absterben von Krebszellen führen, da diese im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Last an DNA-Schäden aufweisen.

Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit PARP-Inhibitoren treten häufig folgende Nebenwirkungen auf:

• Übelkeit und Erbrechen
• Appetitverlust
• Diarrhö
• Fatigue
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Blutbildveränderungen (Anämien, Leukozytopenien, Neutropenien und Thrompozytopenien)

Wechselwirkungen

PARP-Inhibitoren sind Substrate vom Cytochrom-P-450 Enzymsystem, weshalb folgende Interaktionen beachtet werden sollten:

• CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Einnahme mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir) und moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Dilthiazem) sollte vermieden werden, um einen unkalkulierbaren Anstieg der PARP-Inhibitor-Plasmakonzentration zu vermeiden.  
• CYP3A4-Induktoren: Ebenso sollte die gleichzeitige Einnahme mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) vermieden werden.

Weiterhin sollte bedacht werden, dass alle DNA-schädigenden Chemotherapeutika den Effekt von PARP-Inhibitoren verstärken können.

Da unzureichend Daten für die gleichzeitige Anwendung von Impfstoffen und Immunsuppressiva mit PARP-Inhibitoren vorliegen, sollte eine engmaschige Überwachung in diesen Fällen durchgeführt werden.

Kontraindikation

PARP-Inhibitoren sind kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den jeweiligen Wirkstoff der Wirkstoffgruppe oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Schwangeren und stillenden Frauen

Alternativen

Die bestehenden Alternativen richten sich jeweils nach Erkrankung, Erkrankungsstadium sowie patientenindividuellen Faktoren. Das vorhandene tumorspezifische Expressions- und Mutationsprofil soll hierbei berücksichtigt werden.

• Operative Therapie
• Strahlentherapie
• Chemotherapie (z.B. Docetaxel, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin, Cisplatin)
• Antihormonelle Therapie (z.B. Tamoxifen, Fulvestrant, Abirateronacetat, Cyproteronacetat, Degarelix)
• Antikörpertherapie (z.B. Bevacizumab, Trastuzumab)

Wirkstoffe

Prinzipiell haben alle PARP-Inhibitoren die gleiche Bindungsstelle, unterscheiden sich jedoch in ihrer zytotoxischen Potenz.

• Olaparib (600 mg Tagesdosis)
• Niraparib (200 mg Tagesdosis)
• Rucaparib (1200 mg Tagesdosis)
• Talazoparib (1 mg Tagesdosis)
• Veliparib (noch nicht zugelassen von der EMA)

Die Applikation erfolgt oral in Tabletten- oder Kapselform.

Hinweise

• Die meisten PARP-Inhibitoren unterliegen besonderer Überwachung und sind mit dem schwarzen Dreieck gekennzeichnet.
• Besonders in fortgeschrittenen Tumorstadien kann der hohe Selektionsdruck, der von PARP-Inhibitoren (insbesondere in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie) ausgeht, das Risiko für das Auftreten von Resistenzen verstärken (deswegen sollten vor Beginn der Therapie Behandlungsalternativen erwogen werden).
• Während und einige Zeit nach der Therapie mit PARP-Inhibitoren sollte eine verlässliche Kontrazeption gewährleistet sein.