Die Ergebnisse der ersten vier Patienten mit einer in-vivo-Gentherapie zur Herstellung von T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T-Zellen) gegen BCMA (B-cell maturation antigen) brachten Professorin Dr. Phoebe Joy Ho vom Royal Prince Alfred Hospital der Universitätsklinik in Sydney eine Einladung in die Late-Breaking-Session der Jahrestagung der Amerikanischen Hämatologie-Gesellschaft ASH 2025 in Orlando ein. Wenn sich dieses Prinzip bewährt, würde eine zukünftige CAR-T-Zell-Therapie ohne Lymphodepletion und mit einer viel einfacheren Logistik auskommen und damit kostengünstiger sein können als die bisherigen Therapien. Möglicherweise ist das Fehlen der ex-vivo-T-Zell-Phase auch mit einer besseren T-Zell-Fitness assoziiert, erläuterte Ho.
Prinzip der In-vivo-CAR-T-Zell-Herstellung
Basis für die in-vivo Generierung von BCMA-gerichteten CAR-T-Zellen ist das Lentivirus-Produkt KN-1010, das nicht für jeden Patienten individuell hergestellt werden muss. Der lentivirale Vektor weist eine veränderte Hülle auf, ist nicht in der Lage sich zu replizieren und inaktiviert sich selbst. Ein spezielles Fusogen sorgt für den Eintritt in T-Zellen und verhindert diesen bei anderen LDL-exprimierenden Zellen. In T-Zellen sorgt der lentivirale Vektor für die Produktion eines BCMA-gerichteten CARs. Der CAR hat eine CD3-scFC-Domäne für ein Re-Targeting der T-Zellen, die auch die Aufnahme und Speicherung in der Leber verhindert. Im Mausmodell zeigte sich eine potente Tumorkontrolle und die Bildung von Gedächtnis-CAR-T-Zellen bei dieser In-vivo-Gentherapie zur Produktion von CAR-T-Zellen.
Studie inMMyCAR
Die ersten Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom wurden im Rahmen der Dosiseskalationsphase der Phase-I-Studie inMMyCAR an drei australischen Zentren mit KLN-1010 behandelt. Eine Expansionskohorte mit der für die Phase II identifizierten Dosis ist geplant. Diese Dosis ist noch unklar. Zunächst wurden drei Patienten mit dem Dosislevel 1 (2x 107 IU/kg) behandelt. Wegen der sehr hohen Wirksamkeit dieser Therapie erhielt der vierte Patient ein Dosislevel -1 (6x 106 IU/kg). Alle Patienten waren nach drei bis fünf Vortherapien gegen immunmodulierende Substanzen (IMiDs) und einen CD38-Antikörper, drei Patienten auch gegen einen Proteasominhibitor (PI) refraktär. Alle hatten sich bereits einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen.
CAR-T-Zell-Expansion ohne Lymphodepletion
An Tag 15 nach Gabe von KLN-1010 wiesen alle vier Patienten eine CAR-T-Zell-Expansion auf, obwohl vor der intravenösen Infusion keine lymphodepletierende Chemotherapie erfolgt war. Die stärkste Expansion (85 %) fand sich bei dem vierten Patienten mit dem niedrigsten Dosislevel. Bei allen Patienten ließen sich persistierende Gedächtnis-T-Zellen nachweisen, die mit den persistierenden CAR-T-Zellen und einem anhaltenden Rückgang der Last des Multiplen Myeloms assoziiert waren. Die CAR-T-Zell-Expansion war mindestens so gut wie bei Therapie mit dem zugelassenen ex-vivo BCMA-CAR-T-Zell-Produkt Ciltacabtagen autoleucel in Zulassungsstudien, erklärte Ho.
Tiefes, anhaltendes Ansprechen
Bei allen vier Patienten war nach einem Monat kein minimales Residuum mehr nachzuweisen (MRD-negatives Ansprechen). Der erste behandelte Patient hat nach fünf Monaten auch ein Komplettansprechen erreicht, bei den übrigen Patienten ist die Beobachtungsdauer noch zu kurz. Nach KLN-1010-Behandlung fielen die Leichtketten-Level bei allen Patienten rasch ab, ebenso die M-Spike-Level. Das lösliche BCMA folgte zeitverzögert nach.
Toxizität überschaubar
Bislang hat kein Patient ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) entwickelt. Auch eine verzögerte Neurotoxizität trat bislang nicht auf. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) erreichte maximal einen Grad 2. Das einzige unerwünschte Ereignis (UE) eines Grads 4 war eine transiente Neutropenie bei einem Patienten. Die Therapie mit KLN-1010 hat im Vergleich zu ex-vivo-hergestellten CAR-T-Zellen ein wesentlich günstigeres Toxizitätsprofil, betonte Ho. Natürlich seien das frühe Daten, aber die Studie wird fortgesetzt, und es werden weitere Daten auch in Kooperation mit weiteren Zentren in anderen Ländern folgen.
Die Studie inMMyCAR ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT07075185 registriert. Sie wird von Kelonia Therapeutics Inc. finanziert.
