Das angeborene Immunsystem ist eng mit dem erworbenen verknüpft und umfasst selbst Zellen mit Effektorfunktion, beispielsweise phagozytierende Makrophagen oder zytotoxische NK-Zellen. CD47 ist ein breit exprimiertes Transmembranprotein, das als Ligand für das regulatorische Signalprotein alfa (SIRPα) fungiert, das von Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert wird, erläuterte Professor Dr. Naval Daver von der Abteilung für Leukämie des MD Anderson Cancer Centers in Houston [1].
Don’t eat-me-Signal abschalten
Die Bindung von CD47 durch SIRPα führt über eine Signaltransduktionskaskade zu einer Hemmung der Phagozytose der Makrophagen, erläuterte er anlässlich der Veranstaltung Acute Leukemias XVIII in München. Man spricht daher auch von einem „Don’t eat me“-Signal. Unter physiologischen Bedingungen hilft CD47 damit, die Immuntoleranz aufrechtzuerhalten.
CD47 ist allerdings bei vielen Malignomen auf den Makrophagen überexprimiert, insbesondere auch auf Leukämiezellen und leukämischen Stammzellen bei akuter myeloischer Leukämie (AML). Je höher die CD47-Expression ist, umso schlechter ist die Prognose, sagte Daver. Entsprechend wird die CD47-Blockade als Therapieansatz untersucht.
CD47-Antikörper bei MDS wirksam
Der erste gegen CD47 gerichtete monoklonale Antikörper ist Magrolimab. In einer Phase-Ib-Studie wurde er in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom und hohem Risiko (HR-MDS) eingesetzt [2]. Es gibt einen synergistischen Effekt von Azacitidin, aber auch anderen Krebstherapien mit Magrolimab, denn unter dieser Krebstherapie kommt es zu einem Anstieg des „Eat-me“-Signals, erklärte Daver. Mit Magrolimab zeigte sich bei HR-MDS eine hohe Ansprechrate (engl. overall response rate, ORR) von 74,7%, wobei die ORR auch bei Nachweis einer TP53-Mutation hoch war (68%).
Das Gesamtüberleben (engl. overall survival, OS) war vielversprechend: Der Median des OS war in der Gesamtkohorte nach median 17,1 Monaten nicht erreicht und lag bei TP53-Mutation bei 16,3 Monaten. Wichtig ist laut Daver, nach der Therapie allogen zu transplantieren, wenn möglich.
Häufigste Nebenwirkungen von Magrolimab plus Azacitidin waren Obstipation (68%), Thrombozytopenie (55%) und Anämie (52%). Die Anämie erfordert eine sehr engmaschige Beobachtung über sieben bis zehn Tage, ergänzte Daver. Die Phase-III-Studie ENHANCE, die Magrolimab plus Azacitidin placebokontrolliert mit Azacitidin vergleicht, hat bereits fertig rekrutiert (NCT04313881). Resultate werden demnächst erwartet.
Magrolimab bei AML mit TP53-Mutation
Eine AML mit TP53-Mutation ist ohne die Möglichkeit der Stammzelltransplantation schwierig zu behandeln. Auch die Therapie mit Venetoclax plus Azacitidin erreichte bei Patienten mit TP53-mutierter AML nur ein medianes OS von 5,5 Monaten [3].
Erste Ergebnisse der Kombination von Magrolimab plus Azacitidin zur Therapie von Patienten mit TP53-mutierter AML ohne Transplantationsoption zeigten laut Daver eine ORR von 48,6%, ein Komplettansprechen (engl. complete remission, CR) von 33,3%, eine mediane Ansprechdauer von 8,7 Monaten und ein medianes OS von 10,8 Monaten.
Unter der Therapie nimmt die Allelfrequenz der TP53-Mutation ab, ergänzte Daver. Daher könnte diese Allelfrequenz als Biomarker infrage kommen. Eine Phase-III-Studie, die Magrolimab plus Azacitidin bei TP53-mutierter nicht vorbehandelter AML mit Venetoclax plus Azacitidin oder einer 7+3-Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes vergleicht, läuft derzeit (ENHANCE-2, NCT04778397).
AML-Perspektive Dreifachkombination
Magrolimab lässt sich bei AML auch zusammen mit Venetoclax und Azacitidin einsetzen, wie eine Phase I/II-Studie belegte [4]. In der Kohorte der neu diagnostizierten Patienten sprachen 80% auf die Therapie an, von den Betroffenen mit TP53-Mutation 74% (CR: 41%). Auch hier läuft eine Phase-3-Studie, die dieses Tripel bei Patienten mit nicht vorbehandelter AML, die nicht für eine Transplantation infrage kommen, mit Placebo plus Venetoclax plus Azacitidin vergleicht (ENHANCE-3, NCT05079230). Sie rekrutiert auch an einigen Zentren Deutschland, betonte Daver.
Die ENHANCE-Studien werden von Gilead Sciences finanziert.
