Infiltratives Wachstum bei höhergradigen Gliomen
Gliome, Primärtumore des zentralen Nervensystems (ZNS), sind ab Grad II schwer heilbar, insbesondere wenn nur lokale Maßnahmen angewendet werden. Der Grund hierfür ist das infiltrierende Wachstum der Gliomzellen, welcher mit dem Nervensystem synergistische, ineinandergreifende Strukturen bildet.
Untersuchungen mittels Single Cell Tracing zeigen, dass das molekulare Profil von Glioblastomen dem neuronaler Zellen ähnelt. Dabei wurden vier unterschiedliche Profile identifiziert, die sowohl durch die Mikroumgebung des Tumors als auch durch Amplifikationen von Onkogenen wie CDK4 oder EGFR beeinflusst werden. Die Therapie wird durch wenig effektive Zytostatika, seltene Treibermutationen und die Schwierigkeit, die Blut-Hirn-Schranke mit systemischen Therapien zu überwinden, zusätzlich erschwert.
Verbesserte Prognose durch neue Klassifikation
Für eine effektive Therapieplanung sind das Grading, der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus, die 1p/19qKo-Deletion und der IDH1/2-Mutationsstatus entscheidend. Patienten mit mutierten Gliomen profitieren, unabhängig von ihrer histologischen Einstufung, von der Behandlung mit dem dualen IDH-Inhibitor Vorasidenib, wie die Phase-III-Studie INDIGO aufzeigte.
Obwohl Daten zum Gesamtüberleben noch ausstehen, weist das Medikament eine anhaltende Wirksamkeit auf, was potenziell den Bedarf an weiteren Therapien reduziert. Es könnte sich somit als Standardbehandlung für diese Patientengruppe etablieren. 2021 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine überarbeitete Klassifikation, gemäß der diffuse Gliome mit IDH-Wildtyp nun zu den Glioblastomen gehören, während IDH-mutierte Glioblastome und anaplastische Astrozytome nicht mehr als solche klassifiziert werden [1].
Korrelation zwischen unbehandeltem Tumor und Outcome
Bei der Bestrahlungsplanung, wie von Anca-Ligia Grosu aus Freiburg beschrieben, werden aktuell drei Volumen berücksichtigt: Das GTV (gross tumour volume), welches den sichtbaren Tumor umfasst, das CTV (clinical tumour volume), das potenzielle mikroskopische Tumorinfiltrationen einbezieht, und das PTV (planning target volume), das zusätzlich einen Sicherheitsabstand um das CTV herum vorsieht, um Ungenauigkeiten in der Positionierung des Patienten oder Organbewegungen zu kompensieren.
Ein Problem dabei ist, dass Tumore tatsächlich oft größer sind als sie mit Kontrastmitteln dargestellt werden. Dies hat klinische Relevanz, da eine direkte Verbindung zwischen der lokalen Behandlung und dem Behandlungsergebnis besteht. Rezidive treten vor allem in Bereichen auf, in denen Tumore nicht mit einer Hochdosis bestrahlt wurden.
Verbesserte Darstellung von Gliomen durch MET- und FET-PET
Eine individualisierte Therapie sollte die Kombination von Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und multiparametrischer Magnetresonanztomographie (MRT) nutzen. Eine von Grosu durchgeführte prospektive Studie mit 42 Patienten, die an Gliomen oder Hirnmetastasen leiden, zeigte, dass Aminosäuren-PETs, speziell mit [11C-methyl]-L-Methionin (MET) oder O-(2-[18F]Fluorethyl)-L-Tyrosin (FET), die Tumorlokalisation präzise darstellen können. Beide Methoden lieferten vergleichbare Ergebnisse.
Mit dieser Technik können Rezidive klar von Nekrosen unterschieden werden. Allerdings warnt Grosu, dass nicht alles, was im PET leuchtet, zwangsläufig ein Gliom ist. So können Entzündungen beispielsweise ebenfalls intensiv Tracer aufnehmen und im PET sichtbar werden. Bei der Planung der Bestrahlungsdosis müssen neben der Zellularität auch hypoxische Tumorregionen berücksichtigt werden, da diese gegenüber Strahlung resistent sind [2].
Bekämpfung des immunsuppressiven Tumormilieus durch Immunstimulanzien
Michael Platten aus Mannheim betont, dass das Hauptziel der Immuntherapie darin besteht, "eine maximale Anzahl von spezifischen und aktiven T-Zellen in den Tumor zu leiten". Hierbei sind das Zielantigen und das Tumormikromilieu von entscheidender Bedeutung, wobei letzteres aufgrund seiner immunsuppressiven Eigenschaften als zentrale Resistenzquelle gilt.
Ein vielversprechender therapeutischer Ansatz ist die onkolytische Virotherapie. Hierbei werden Viren eingesetzt, um Glioblastome für das Immunsystem erkennbar zu machen und somit die Effektivität von Checkpoint-Inhibitoren zu steigern. Obwohl in einer Phase I/II-Studie mit 49 Glioblastom-Patienten der primäre Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht wurde, zeigten 5 Patienten, die mit dem onkolytischen Virus DNX-2401 und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab behandelt wurden, eine positive Reaktion und überlebten vier bis fünf Jahre nach der Behandlung [3].
Ein weiterer Ansatz könnte eine initiale Strahlentherapie sein, gefolgt von einer Immuncheckpoint-Blockade oder dem Einsatz von Fibronectin-bindenden Immunzytokinen [4].
