Ovarialkarzinome (OC) sind nach wie vor eine der tödlichsten bösartigen Erkrankungen der Fortpflanzungsorgane und machen ca. 5% der Todesfälle bei Frauen aus. Das relative Fünf-Jahres-Überleben liegt bei 43% bzw. bei 24% im fortgeschrittenen Stadium. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 68 Jahre. Ein großes Problem ist, dass die Erkrankung oft erst spät entdeckt wird, weil sich der Tumor zunächst in die Bauchhöhle ausbreiten kann und lange keine Symptome verursacht [1].
Hypoxie und Tumorerkrankungen
Viele Tumore sind aufgrund einer unzureichenden Gefäßversorgung schlecht durchblutet und weisen deshalb eine Hypoxie auf. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Hypoxie eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression, Metastasierung, Chemoresistenz und Immunsuppression spielt. Bei OC kann die Sauerstoffversorgung durch Aszites weiter stark beeinträchtigt sein, was den hypoxischen Zustand verschlimmert. Neueste Studien untersuchen daher physiologische und pathologische Auswirkungen der Hypoxie, molekulare Mechanismen, die die Krebsentwicklung und das Ansprechen auf die Chemotherapie unterstützen, sowie effektive Biomarker für die Früherkennung und Diagnose.
Hypoxie-bezogene Gene bei Eierstockkrebs
In einer solchen Studie wurden die Expressionsprofile von 179 Hypoxie-bezogenen Genen (HRGs) hinsichtlich ihrer Wirkung auf Progression, Prognose und Chemoresistenz von OC bewertet [2]. Am Ende wurden sechs mit Hypoxie zusammenhängende Gene (TGFBI, AKAP12, CDKN1B, GPC1, TGM2 und ANGPTL4) identifiziert und auf ihre Korrelation mit der Prognose von OC untersucht sowie vier von ihnen (TGFBI, AKAP12, GPC1 und TGM2) für ein Vorhersagemodell ausgewählt. Alle vier dieser HRGs wiesen eine hohe Genauigkeit und Sensitivität auf und konnten OC spezifisch und effektiv von normalen Ovarien unterscheiden.
Die Ergebnisse deuten außerdem darauf hin, dass die sechs prognostischen HRGs unabhängige Faktoren für die Prognose von OC sind und eine gute Vorhersagekraft besitzen. Anhand eines Prognoseindexes wurden die OC-Patienten in zwei Gruppen eingeteilt (eine Hoch- und Niedrigrisikogruppe) und die Unterschiede verglichen. Dabei zeigte sich z. B., dass die Hochrisikogruppe eine höhere PD-L2-Expression und einen höheren Anteil an B-Gedächtniszellen und M2-Makrophagen aufwies, was darauf hindeutet, dass diese Patienten eher von einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie profitieren würden.
Das Transforming Growth Factor Beta Induced Gen beim OC
Des Weiteren wurde die Rolle und Wirkung des Transforming Growth Factor Beta Induced (TGFBI) Gens näher untersucht. TGFBI wurde bei hypoxischen Bedingungen und HIF-2α Überexprimierung verstärkt exprimiert und könnte ein wichtiger Regulator bei der Chemoresistenz von OC sein. Außerdem wurde die HIF-2α-Bindungsstelle in der Promotorregion von TGFBI gefunden, was darauf hindeutet, dass HIF-2α die TGFBI-Transkription direkt fördern könnte. Die Expressionsstärke von TGFBI korrelierte außerdem positiv mit der mittleren inhibitorischen Konzentration von Platin einschließlich Oxaliplatin.
TGFBI wurde auch in Cisplatin-resistenten Eierstockkrebszellen stärker exprimiert als in Cisplatin-empfindlichen Eierstockkrebszellen. Die TGFBI-Expression nahm dabei mit dem Anstieg des Cisplatin-Konzentrationsgradienten zu und aktivierte u. a. den PI3K/AKT-Signalweg, was zu einer Hemmung der Apoptose und gesteigerter Chemoresistenz führt. Eine Herunterregulierung könnte demnach die Wirkung von Cisplatin positiv beeinflussen. Zusammenfassend könnte TGFBI ein potenzieller Angriffspunkt bei Chemoresistenz sein und ein entsprechender Inhibitor eine Ergänzung zur Chemotherapie darstellen.
