Etwa 30% der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht fit genug sind für eine intensive Chemotherapie, weisen eine RARα-Überexpression auf, erklärte Professor Dr. Stéphane de Botton vom Institute Gustave Roussy in Villejuif bei Paris [1]. Bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) liegt der Anteil mit 50% noch höher. RARα ist ein schwacher Rezeptor für All-Trans-Retinsäure (ATRA). Die Therapie mit ATRA kombiniert mit anderen Optionen war bei Patienten mit RARα-positiver AML aber nicht erfolgreich, sagte de Botton anlässlich der Veranstaltung Acute Leukemias XVIII in München.
Orales Retinoid Tamibaroten
Tamibaroten (Sy-1425) ist ein orales synthetisches Retinoid, das besonders selektiv an RARα bindet. Es ist in Japan bereits zur Therapie der rezidivierten oder refraktären akuten Promyelozytenleukämie (APL) zugelassen. In AML-Modellen zeigte sich nur bei hoher RARα-Expression eine Sensitivität der AML-Zellen für das Retinoid. Daher wurde ein Bluttest zur Bestimmung dieses Biomarkers entwickelt. Der Wirkmechanismus von Tamibaroten ist nach In-Vitro-Experimenten die Aktivierung von Differenzierungsgenen durch die Bindung an RARα.
Tamibaroten bei RARα-positiver AML
In einer multizentrischen Phase-II-Studie wurde Tamibaroten bei Patienten mit neu diagnostizierter non-APL AML untersucht, die nicht fit genug für eine intensive Induktions-Chemotherapie waren [2]. Sie erhielten Azacitidin (75 mg/m² i.v.) oder eine andere Standardtherapie an Tag 1–7 und Tamibaroten in einer Dosis von 6 mg/m²/Tag oral an den Tagen 8 bis 28 eines 28-tägigen Zyklus. Von 51 teilnehmenden Patienten waren 22 RARα-positiv, 29 RARα-negativ.
Effektivität
Die Gesamtansprechrate lag bei 67%. Ein Komplettansprechen (engl. complete response, CR) oder eine unvollständige hämatologische Remission (CRi) erreichten 61% der RARα-positiven und 32% der RARα-negativen Patienten. Die Zeit bis zum Ansprechen war bei den RARα-positiven Patienten mit 1,2 Monaten kurz. War ein CR/CRi eingetreten, hielt das Ansprechen im Median 10,8 Monate an. Das mediane Gesamtüberleben (engl. overall survival, OS) lag bei den RARα-positiven Patienten bei 18,0 Monaten.
Toxizität
Die Therapie war laut de Botton tolerabel. Von ernsten unterwünschte Ereignissen (UE) waren 84% aller behandelten Patienten (unabhängig vom RARα-Status) betroffen. Am häufigsten waren febrile Neutropenie (24%), Pneumonie (14%), Fieber (10%) und Sepsis (10%). Nicht-hämatologische UE waren meist leichtgradig außer der Hypertriglyceridämie (29% ≥ Grad 3).
Ausblick
Es zeigte sich, dass die meisten Patienten mit RARα-positiver AML einen monozytischen Phänotyp haben, der auch im Zusammenhang mit einer Venetoclax-Resistenz häufiger berichtet wird. In der laufenden SELECT-AML-1-Studie wird Tamibaroten deshalb bei nicht fitten Patienten mit AML und RARα-Überexpression in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin untersucht und mit dem Standard für nicht fitte Patienten Venetoclax und Azacitidin verglichen.
Tamibaroten bei RARα-positiver MDS
Das Retinoid wird auch für die Therapie von Patienten mit nicht vorbehandeltem MDS mit hohem Risiko und RARα-Überexpression entwickelt. Derzeit vergleicht eine Phase-III-Studie im Verhältnis 2:1 randomisiert Tamibaroten plus Azacitidin mit Placebo plus Azacitidin in dieser Situation (SELECT-MDS-1).
Die Studie SELECT-AML-1 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT04905407 registriert, die Studie SELECT-MDS-1 unter der Nummer NCT04797780. Beide werden von Syros Pharmaceuticals finanziert.
