Hintergrund
Die Identifikation therapierelevanter Genmutationen wird durch verschiedene Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfohlen. Für bestimmte Mutationen stehen zunehmend zielgerichtete Therapien zur Verfügung, die die Prognose der Patienten verbessern können.
Bisher stellt die genetische Analyse aus Gewebebiopsien des Tumors mittels next generation sequencing (NGS) die Standardmethode zum Nachweis dieser Mutationen dar. Diese Methode ist allerdings invasiv und kann aufgrund unzureichenden Materials und molekularer Heterogenität der Tumore zu falsch-negativen Ergebnissen führen.
Eine alternative Nachweismethode ist die genetische Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA). ctDNA, gewonnen aus Flüssigbiopsien wie Blutplasma, zeichnet sich durch minimale Invasivität, Schnelligkeit und Wiederholbarkeit der Probenentnahme aus. Die alleinige Verwendung von ctDNA-Tests kann jedoch insbesondere bei Tumoren mit niedriger ctDNA-Freisetzung aus dem Tumor (ctDNA-Last) zu falsch-negativen Ergebnissen führen. Die simultane genomische Sequenzierung von ctDNA und Gewebe (im Folgenden „simultane Testung“) könnte die zeitnahe klinische Entscheidungsfindung bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen unterstützen.
Zielsetzung
In einer aktuellen Validierungsstudie an einer multizentrischen Kohorte wurde untersucht, ob der simultane Einsatz von Tumorgewebe-basierten und ctDNA-basierten NGS zu einer besseren Identifikation von therapeutisch relevanten Mutationen führt.
Retrospektive Studienkohorte beinhaltet vier häufige Krebsarten
Die vollständige Kohorte umfasste 3.209 anonymisierte Patientenakten, darunter 1.302 mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), 660 mit Brustkrebs, 324 mit Prostatakrebs und 923 Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC), jeweils im metastasierten Stadium. Die genomische Testung mittels NGS erfolgte an Flüssigbiopsien, Tumorgewebe und peripheren Blutzellen, die jeweils innerhalb von 30 Tagen voneinander gewonnen wurden.
Die ctDNA-Last wurde anhand der somatischen variant allele frequency (VAF) berechnet. Potenzielle Keimbahnmutationen wurden fallspezifisch durch genetische Analyse peripherer Blutzellen ausgeschlossen.
Exklusiver Nachweis relevanter Mutationen in ctDNA und Tumorgewebe
In ca. 45% (1448 von 3209) der Fälle wurde mindestens eine therapierelevante Mutation nachgewiesen. In dieser Positiv-Kohorte lag eine überwiegende Übereinstimmung beider Testmethoden von insgesamt 66,4% vor. Die Konkordanz war dabei positiv mit der ctDNA-Last assoziiert und variierte abhängig vom Tumortyp zwischen 51,2% beim Prostatakarzinom und 75% beim CRC.
In etwa 9% der Fälle aus der Positiv-Kohorte wurde mindestens eine Genvariante ausschließlich durch ctDNA-NGS nachgewiesen. Auch hier war eine hohe ctDNA-Last ein positiver Einflussfaktor. Der exklusiv im Tumorgewebe detektierte Anteil betrug etwa 24%.
Jede fünfte relevante Mutation bei Brustkrebs exklusiv durch ctDNA-NGS identifiziert
Brustkrebs war mit etwa 20% die Krebsart mit der höchsten exklusiven Detektionsrate durch ctDNA-NGS. Über die Hälfte davon (55%) waren somatische Mutationen im ESR1-Gen – eine häufige Ursache einer erworbenen Resistenz gegenüber Aromatase-Inhibitoren. Zunehmende klinische Evidenz spricht für den Einsatz des ESR1-Mutationsnachweises als Biomarker im Rahmen der Diagnostik und Therapiewahl. Steigende Evidenz weist zudem auf die Bedeutung sequenzieller ESR1-Analysen mittels ctDNA-NGS als Verlaufsparameter bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs hin.
Potenzieller Vorteil der ctDNA-NGS auch in anderen Krebsarten
Auch beim NSCLC und CRC deuten die Ergebnisse auf einen zusätzlichen Nutzen durch simultane Testung hin. Beim NSCLC und CRC hatten jeweils 5-6% der Patienten exklusiv durch ctDNA-NGS identifizierbare Mutationen. Beim Prostatakrebs waren die Ergebnisse aufgrund der geringen Fälle mit relevanten Mutationen nur eingeschränkt beurteilbar.
Zukünftig umfassendere krebsartenübergreifende Studien erwartet
Eine Stärke dieser Studie beinhaltet die große, ethnisch diverse Patientenkohorte, die die klinische Realität wiedergibt. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns sind jedoch Aussagen zur Auswirkung der simultanen Testung auf den Outcome der Patienten eingeschränkt. Zudem wurde nur eine begrenzte Anzahl von Krebsarten untersucht. Die Forscher erwarten zukünftige Studien mit Berücksichtigung weiterer solider Tumorarten.
Implikationen für Klinik und Forschung
Die Integration simultaner NGS-Testung in die routinemäßige Diagnostik und Behandlung solider Tumore im fortgeschrittenen Stadium könnte die Anwendung zielgerichteter Therapien erweitern und deren Prognose verbessern. Die aktuelle Studie bestätigt die klinische Durchführbarkeit simultaner genomischer Testung in ctDNA und Tumorgewebe und eine höhere Identifikationsrate therapierelevanter Mutationen im Vergleich zur alleinigen Gewebe-basierten Testung. Im Anschluss sollte die Auswirkung simultaner Testung auf Therapie-Entscheidung und Prognose in prospektiven Studien untersucht werden.
