In einer systematischen Übersichtsarbeit - veröffentlicht in der Fachzeitschrift JAMA Oncology - wurde festgestellt, dass Forscher primäre Endpunkte von Studien zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) verändern, ohne dies zu vermerken. Zudem stellte sich heraus, dass einige ICI-Studien ihr ursprüngliches Protokoll nicht zur Verfügung stellten.
Die Untersuchung umfasste 38 randomisierte kontrollierte Phase-III-Studien zu ICIs. Insgesamt wurden 31.647 Patienten mit Urothelkarzinom, Nierenzellkarzinom oder nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom in diese Studien eingeschlossen.
Mangelnde Transparenz und Protokollverfügbarkeit
In 24 Studien (63%) wurde mindestens ein Teil des primären Endpunkts verändert, während in 19 Studien (50%) Anpassungen an der Patientenpopulation vorgenommen wurden. Darüber hinaus erfolgten in 13 Studien (34%) Änderungen am gewählten Ergebnismaßstab.
Bei Studien, die mehrere Gruppen im Endpunktvergleich einschlossen, änderten 7 von 10 (70%) die Spezifikationen der Gruppen.
In 8 Veröffentlichungen berichteten die Autoren über Änderungen am primären Endpunkt. Der Grund dafür wurde in 5 dieser Fälle angegeben.
Zudem wurde festgestellt, dass das ursprüngliche Protokoll für 19 Studien (50%) nicht verfügbar war. Bei einigen Protokollen waren Texte in Bezug auf die primären Endpunkte geschwärzt.
Auswirkungen auf Schlussfolgerungen und klinische Praxis
Am häufigsten wurden Veränderungen vorgenommen, indem das Gesamtüberleben als zusätzlicher Ergebnismaßstab hinzugefügt oder verschiedene Subgruppen der PD-L1-Expression zum Vergleich herangezogen wurden.
Die Autoren des Artikels weisen darauf hin, dass in einigen Fällen durch diese Änderungen erheblich veränderte Schlussfolgerungen gezogen wurden. Ein Beispiel dafür ist die Studie CheckMate 9ER, welche sich mit der Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab plus Cabozantinib im Vergleich zu Sunitinib bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms beschäftigt.
Hierbei wurde die Hauptzielgruppe abgewandelt, um auch Patienten mit günstigerem Risikoprofil zusätzlich zu denjenigen mit schlechterem oder mittlerem Risiko einzuschließen.
Dadurch wird der Einsatz von Nivolumab und Cabozantinib in allen Risikogruppen ermöglicht. Subgruppenanalysen ergaben jedoch keinen signifikanten Nutzen für das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben bei Patienten mit günstigerem Risikoprofil.
Eine weitere kürzlich durchgeführte Studie unterstreicht die Ergebnisse der vorliegenden Übersichtsarbeit. Diese zeigt, dass auch in anderen Phase-III-Studien derartige Änderungen vorgenommen wurden. Dabei wurden 755 Studien analysiert und festgestellt, dass etwa 19% einen geänderten primären Endpunkt aufweisen, wobei etwa 70% dieser Anpassungen nicht im Manuskript offengelegt wurden.
Forderung nach Einhaltung ethischer Standards und transparenter Berichterstattung
Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass angesichts dieser Probleme eine größere Transparenz erforderlich sei. Redakteure sollen darauf bestehen, dass Änderungen im Studiendesign und bei den Ergebnissen gemäß den Richtlinien von CONSORT angegeben werden.
Zudem sei es wichtig, das Bewusstsein für die Verbreitung von Änderungen der primären Ergebnisse zu schärfen, da sich diese Praxis möglicherweise auch auf randomisierte kontrollierte Studien zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei anderen Krebsarten auswirkt.
Eine konsequente Einhaltung ethischer Standards und die transparente Berichterstattung sind daher von entscheidender Bedeutung, um die Glaubwürdigkeit und Zuverlässigkeit der klinischen Forschung zu gewährleisten.
