Hintergrund
Trastuzumab-Duocarmazin ist ein neues HER2-ansprechendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Dabei ist der Wirkstoff Duocarmazin über einen Linker kovalent an Trastuzumab gebunden. Präklinische Studien zeigten in verschiedenen Modellen eine vielversprechende Antitumoraktivität.
Zielsetzung
Ein wissenschaftliches Team um Professor Udai Banerji, vom Drug Development Unit am Institute of Cancer Research and The Royal Marsden in London, Großbritannien, untersuchte in einer ersten Studie am Menschen die Sicherheit und Aktivität von Trastuzumab-Duocarmazin bei Patientinnen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren [1].
Methodik
Die Studie umfasste eine Dosiseskalations- und eine darauf folgende Dosisexpansionsstudie der klinischen Phase 1. In die Kohorte für die Dosiseskalation wurden an drei akademischen Krankenhäusern in Belgien, den Niederlanden und in Großbritannien Patientinnen ab 18 Jahren mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit unterschiedlichem HER2-Status aufgenommen, die auf eine Standardkrebsbehandlung nicht ansprachen.
Die Dosisexpansionsphase wurde mit einer separaten Kohorte von Patientinnen aus 15 Krankenhäusern in Belgien, den Niederlanden, Spanien und Großbritannien durchgeführt. Diese Patientinnen waren 18 Jahre oder älter und litten an Brust-, Magen-, Urothel- oder Endometriumkarzinomen mit einer immunhistochemisch nachweisbaren HER2-Expression der Stufe 1+ oder höher und messbarer Erkrankung gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST).
Trastuzumab-Duocarmazin wurde an Tag 1 jedes dreiwöchigen Zyklus intravenös verabreicht. In der Dosiseskalationsphase wurde Trastuzumab-Duocarmazin in Dosen von 0,3 mg/kg bis 2,4 mg/kg (3 + 3-Design) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht.
Der primäre Endpunkt der Dosiseskalationsphase bestand in der Bewertung der Sicherheit und der Ermittlung der zu empfehlenden Dosis für die zweite Studienphase (Dosisexpansionsphase). Der primäre Endpunkt der Dosisexpansionsphase war der Anteil der Patientinnen, bei denen eine objektive Remission (vollständige oder partielle Remission) erreicht wurde, die vom Prüfer anhand RECIST bewertet wurde.
Ergebnisse
Zwischen dem 30. Oktober 2014 und dem 2. April 2018 wurden 39 Patientinnen in die Dosiseskalationsphase und 146 Patientinnen in die Dosisexpansionsphase aufgenommen und behandelt.
In der Dosiseskalationsphase trat eine dosislimitierende toxische Wirkung (Tod durch Pneumonitis) bei der höchsten verabreichten Dosis (2,4 mg/kg) auf. Ein weiterer Tod trat in der Dosiseskalationsphase (1,5 mg/kg Kohorte) aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung auf. Dieses war auf eine allgemeine Verschlechterung des körperlichen Zustandes der Patientin zurückzuführen. In der Dosiseskalationsphase wurden die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse Keratitis (n = 3) und Müdigkeit (n = 2) dritten bis vierten Grades mehr als einmal berichtet. Basierend auf allen verfügbaren Daten wurde die empfohlene Dosis für Studienphase 2 auf 1,2 mg/kg festgelegt.
In der Dosisexpansionsphase wurden bei 16 (11%) von 146 Patientinnen schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung berichtet. Am häufigsten waren dies infusionsbedingte Reaktionen (n = 2 [1%]) und Dyspnoe (n = 2 [1%]). Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Müdigkeit (48 [33%] von 146 Patientinnen), Bindehautentzündung (45 [31%]) und trockenes Auge (45 [31%]). Die meisten Patientinnen (104 [71%] von 146) hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis am Auge, wobei bei zehn (7%) von 146 Patientinnen Ereignisse mit Schweregrad 3 berichtet wurden.
Keine Patientin starb an behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen. Vier Patientinnen starben aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung, die auf Leberversagen (n = 1), Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts (n = 1), neurologische Dekompensation (n = 1) und Nierenversagen zurückzuführen waren (n = 1).
In der Dosisexpansionsphase erreichten 16 (33%) von 48 auswertbaren Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs eine objektive Reaktion (alle Teilreaktionen) gemäß RECIST. Neun (28%) von 32 Patientinnen mit niedrigem HER2-Spiegel und hormonrezeptorpositivem Brustkrebs und sechs (40%) von 15 Patientinnen mit niedrigem HER2-Spiegel und hormonrezeptornegativem Brustkrebs erzielten eine objektive Reaktion (alle Teilreaktionen). Teilreaktionen wurden auch bei einer (6%) von 16 Patientinnen mit Magenkrebs, bei vier (25%) von 16 Patientinnen mit Urothelialkrebs und bei fünf (39%) von 13 Patientinnen mit Endometriumkarzinom beobachtet.
Fazit
Die Studienautoren schlussfolgern aus den Daten, dass die Kombination von Trastuzumab mit Duocarmazin bei kontrollierbarem Sicherheitsprofil eine bemerkenswerte klinische Aktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen mit HER2-exprimierendem metastasierendem Krebs, einschließlich HER2-positivem Trastuzumab-Emtansin-resistentem Brustkrebs mit niedrigem HER2-Spiegel, zeigte. Weitere Untersuchungen zu Trastuzumab-Duocarmazin bei HER2-positivem Brustkrebs laufen derzeit. Weitere Studien zu Brustkrebs mit niedrigem HER2-Spiegel und anderen HER2-exprimierenden Krebsarten sind in Vorbereitung.
Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02277717 registriert und wird von Synthon Biopharmaceuticals finanziert.
