Quantitativer Vergleich von ICSs bei kindlichem Asthma

Asthma zählt zu den häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter. Ursächlich liegt eine chronische Entzündung der Bronchialschleimhaut vor, die zu einer Überempfindlichkeit der Atemwege führt. Die Schleimhaut schwillt an, es wird verstärkt Schleim produziert und die Bronchien verengen sich und verkrampfen anfallartig. Typische Symptome sind Atemnot, Giemen, Brustenge, Husten und eine bronchiale Hyperreagibilität [1,2]. Behandlungsleitlinien unterteilen den Schweregrad des Asthmas in der Regel in Stufen. Die Global Initiative for Asthma (GINA) definiert bei Patienten im Alter von 6 bis11 Jahren 5 Stufen, wobei Stufe 5 die schwerste ist. Stufe 2 liegt vor, wenn das Kind mindestens zweimal im Monat, aber nicht täglich Symptome hat. Bei Symptomen an den meisten Tagen oder wenn das Kind mindestens einmal pro Woche aufgrund von Symptomen aufgewacht ist, gilt das Asthma als Stufe 3 [3].

ICSs als Mittel der Wahl

Die Autoren der GINA-Leitlinie empfehlen bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren in Stufe 2 und 3 die tägliche Gabe von inhalativen Glukokortikoiden (ICS) als Mittel der Wahl [3]. Infrage kommen unter anderem:

• Budesonid (BUD)
• Ciclesonid (CIC)
• Fluticasonfuroat (FF)
• Fluticasonpropionat (FP)
• Mometasonfuroat (MF)

Ein quantitativer Vergleich der Wirksamkeit dieser verschiedenen ICS erfolgt in der GINA-Leitlinie jedoch nicht und auch in den meisten Studien werden die Wirkstoffe nur qualitativ verglichen [1,3].

Zielsetzung

Bislang war unklar, wie sich die einzelnen Substanzen in ihrer Wirksamkeit unterscheiden. Ziel einer Gruppe von Wissenschaftlern von der Shanghai University of Traditional Chinese Medicine war es daher, die Wirksamkeit verschiedener inhalativer Glukokortikoide bei der Behandlung von Asthma im Kindesalter zu vergleichen [1]. Die Möglichkeit, unterschiedliche ICSs in randomisierten kontrollierten Studien (randomized controlled trial, RCT) an Kindern zu vergleichen, erscheint wegen hoher Hürden für Studien mit Kindern für kaum umsetzbar. Die chinesischen Wissenschaftler verglichen daher Literaturdaten in einer modellbasierten Metaanalyse (MBMA). Der gewählte Ansatz der MBMA ermöglicht es, den gesamten zeitlichen Verlauf der Arzneimittelwirkung zu analysieren [1].

Methodik

Aus Mangel an Daten passten die Wissenschaftler bei ihrer Analyse die Alterskriterien an. Während die Autoren der GINA-Linie als „Kinder“ die Gruppe der 6 bis 11-Jährigen definieren, erweiterten die Wissenschaftler die Altersspanne auf 5 bis 12 Jahre [1]. Als primären Endpunkt verwendeten die Autoren das forcierte Einsekundenvolumen (FEV₁), welches als Goldstandard zur Bewertung des Luftstroms in klinischen Studien mit Asthmapatienten gilt. Sie untersuchten jeweils die Veränderung vom Ausgangswert bis zum FEV₁ am primären Endpunkt der einzelnen Studien. Ein zusätzliches Kriterium zur Auswertung waren die beschwerdefreien Tage in % als sekundärer Endpunkt [1].

Als Datenquellen zogen die Wissenschaftler RCTs heran, in denen Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren mit Asthma nur mit einem ICS behandelt wurden. Untersucht werden musste in den Studien das FEV₁ oder die Anzahl an symptomfreien Tagen in %. Die relevanten Daten wurden aus den Studien unabhängig voneinander von zwei Forschern extrahiert [1].

Datenbasis für FEV₁

In die Analyse wurden bezüglich FEV₁ sechs verblindete Studien mit insgesamt 16 Armen (2237 Probanden) einbezogen. Dabei handelte es sich um:

• fünf Arme mit BUD (Stichprobengröße 456)
• ein Arm mit MF (Stichprobengröße 197)
• drei Arme mit CIC (Stichprobengröße 876)
• zwei Arme mit FP (Stichprobengröße 352)
• drei Arme mit FF (Stichprobengröße 356)

Die mediane Behandlungsdauer betrug 12 Wochen. Alle Inhalatoren waren unter Druck stehende Dosierinhalatoren (pMDIs), die Altersspanne der Kinder lag zwischen 5 bis 12 oder 6 bis 12 Jahren [1].

Datenbasis für „symptomfreie Tage in Prozent“

Bezogen auf die symptomfreien Tage in Prozent wurden vier doppelblinde Studien mit insgesamt sieben Armen (1136 Probanden) in die Analyse einbezogen:

• drei Armen mit FP (Stichprobengröße 439)
• zwei Arme mit BDP (Stichprobengröße 237)
• zwei Arme mit CIC (Stichprobengröße 460)

Die mediane Behandlungsdauer betrug ebenfalls 12 Wochen. Die in einem FP-Arm verwendeten Inhalatoren waren Dosierinhalatoren (MDIs), während die anderen Druckgasinhalatoren (pressurized metered dose inhalers, pMDIs) verwendeten [1].

Ergebnisse

Wegen fehlender Daten zu FP, FF und MF konnten für diese ICS keine Modellierung und Analyse durchgeführt werden. Im Vergleich CIC und BUD zeigte sich, dass bei CIC die Wirkung schneller einsetzte und offensichtlich höher war als bei BUD zum gleichen Zeitpunkt. So wurden bei CIC 80% der maximalen Wirksamkeit in 5 Wochen erreicht, während es bei BUD mindestens 12 Wochen dauerte. Mit zunehmender Behandlungsdauer verringerte sich allerdings der Unterschied beider Substanzen in der Wirksamkeit allmählich [1].

Für FP (pMDI) lagen nur wenige Datenpunkte vor, so dass die Wirksamkeit nur für Woche 4, 8 und 12 analysiert werden konnte. Dabei erwies sich FP nach 8 und 12 Wochen als signifikant wirksamer als BUD und CIC [1].

Neben FEV₁ wurden in dieser Studie auch symptomfreie Tage in % als sekundäre Endpunkte analysiert. Im Vergleich zu FEV₁ können symptomfreie Tage % direkt die Wirksamkeit von Arzneimitteln bei der Behandlung von Asthma widerspiegeln. Bezogen auf „symptomfreie Tage in %“ erwiesen sich CIC und FP als vergleichbar, aber überlegen gegenüber BDP [1].

Fazit

Derzeit sind ICS die Therapie der ersten Wahl für Kinder mit Asthma der Stufen 2 bis 3. Klinikern fehlten bisher jedoch evidenzbasierte Informationen, um die Wirksamkeit der unterschiedlichen ICSs zu vergleichen [1]. Das Review ermöglicht in erster Linie für CIC und BUD einen quantitativen Vergleich. Hier zeigte sich, dass bei CIC die Wirkung schneller einsetzte. Erklären ließe sich der schnellere Wirkeintritt damit, dass die orale Bioverfügbarkeit und Affinität zu Glukokortikoid-Rezeptoren von CIC-Metaboliten (des-Isobutyryl-Ciclesonid) höher sind als bei BUD, während die Clearance von CIC niedriger ist als die von BUD [1].

Für FP lagen nur limitierte Daten vor. Die analysierten Daten könnten jedoch auf eine Überlegenheit von FP hindeuten. Da die Wirksamkeit von FP und BUD bei Erwachsenen vergleichbar ist, ist FP möglicherweise bei Kindern stärker wirksam [1].