Rote-Hand-Brief zu Irinotecan

Die Zulassungsinhaber irinotecanhaltiger Arzneimittel informiert in Abstimmung mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) über Folgendes.

Zusammenfassung

• Patienten, die langsame UGT1A1-Metabolisierer sind (z.B. homozygot für UGT1A1*28- oder *6-Varianten, wie beim Gilbert-Syndrom), haben nach einer Behandlung mit Irinotecan ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Durchfall. Dieses Risiko steigt mit der Dosis von Irinotecan.
• Eine UGT1A1-Genotypisierung kann hilfreich sein, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Neutropenien und Durchfälle zu identifizieren.
• Eine geringere Irinotecan-Anfangsdosis sollte bei Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität in Betracht gezogen werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, denen Dosen von über 180 mg/m² verabreicht werden, oder die geschwächt sind.
• Bei guter Verträglichkeit können nachfolgende Dosen erhöht werden.

Hintergrund zu den Sicherheitsbedenken

Irinotecanhaltige Arzneimittel sind angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem kolorektalem Karzinom, entweder als Monotherapie oder in Kombination.
Die empfohlene Dosis Irinotecanhydrochlorid 3 H2O für die Monotherapie beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche alle drei Wochen. Die empfohlene Dosis Irinotecanhydrochlorid 3 H2O in der Kombinationstherapie beträgt 180 mg/m² Körperoberfläche alle zwei Wochen.

Irinotecan ist ein Prodrug, das durch Carboxylesterasen in Leber und Blut zu SN-38 aktiviert wird, welches wiederum in Leber und Darm durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) zu SN-38-Glucuronid (SN-38G) metabolisiert wird. UGT1A1 ist das Hauptenzym für die Deaktivierung von SN-38.

Patienten, die langsame UGT1A1-Metabolisierer sind, haben nach einer Behandlung mit Irinotecan ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Durchfall. Dieses Risiko steigt mit der Dosis von Irinotecan.

Reduktion der Anfangsdosis

Eine geringere Irinotecan-Anfangsdosis sollte bei Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität in Betracht gezogen werden. Dies gilt für Patienten, denen Dosen von über 180 mg/m² Körperoberfläche verabreicht werden, oder die geschwächt sind. Eine genaue Reduktion der Anfangsdosis wurde bislang nicht ermittelt. Bei der betroffenen Patientengruppe sollten daher die geltenden klinischen Leitlinien für Dosisempfehlungen berücksichtigt werden. Bei guter Verträglichkeit können nachfolgende Dosen erhöht werden.

Genotypisierung

Eine UGT1A1-Genotypisierung kann bei Patienten, die >180 mg/m² Körperoberfläche erhalten und bei geschwächten Patienten durchgeführt werden, um jene mit einer verringerten UGT1A1-Aktivität zu identifizieren. Jedoch ist die prognostische Aussagekraft einer Genotypisierung vor der Behandlung zur Vermeidung von schwerer Neutropenie und Durchfall nur eingeschränkt gegeben, da der UGT1A1-Polymorphismus nicht die gesamte Toxizität einer Irinotecan-Therapie bestimmt.

Aktualisierung der Produktinformation

Abschnitt 4.4 (Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) und Abschnitt 5.2 (Pharmakokinetik) der Fachinformation sowie Abschnitt 2 der Packungsbeilage werden entsprechend aktualisiert.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Irinotecan ist weiterhin positiv.

Aufforderung zur Meldung von Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an den jeweiligen Hersteller, das BfArM oder die entsprechende Arzneimittelkommission zu melden. Die Kontaktdaten können Sie dem beigefügten Rote-Hand-Brief entnehmen.