Obwohl Covid-19 weitgehend aus den Schlagzeilen verschwunden ist, verbreitet sich das SARS-CoV-2-Virus immer noch rasant und infiziert Menschen auf der ganzen Welt. Angesichts der fortlaufenden Mutationen des Virus besteht die Sorge, dass bestehende Behandlungen irgendwann wirkungslos werden könnten, was zu einer neuen Welle schwerer Infektionen und sozialer Einschränkungen führen könnte.
Auf der Suche nach neuen Therapien haben Forschende der Stanford University, Kalifornien eine Verbindung entwickelt, die sich als potenziell wirksames Anti-Coronavirus-Medikament herausstellt. In präklinischen Studien mit SARS-CoV-2-infizierten Mäusen erwies sich ML2006a4 genauso gut wie Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) bei der Verhinderung tödlicher Covid-19-Verläufe. Gleichzeitig bot es einen verbesserten Schutz für die Lunge der Nagetiere und reduzierte die Gesamtviruslast im Körper. Darüber hinaus zeigte ML2006a4 eine geringere Anfälligkeit für Resistenzentwicklung im Vergleich zu Nirmatrelvir. Die Ergebnisse der Studie wurden im 'Science Translational Medicine' veröffentlicht [1].
Wirkweise der Mpro-Inhibitoren
ML2006a4 wirkt ähnlich wie Paxlovid, indem es an die Coronavirus-Partikel bindet und somit die Virusreplikation hemmt. Paxlovid ist derzeit das einzige verfügbare Medikament gegen Covid-19, nachdem Molnupiravir aufgrund seiner möglichen Rolle bei der Entstehung neuer Virusvarianten zurückgezogen wurde. In Japan ist noch Ensitrelvir zugelassen, in China Leritrelvir und Simnotrelvir.
Diese Arzneimittel, bekannt als Mpro-Inhibitoren, zielen auf die aktiven Stellen der Hauptprotease von SARS-CoV-2 (3-Chymotrypsin-like Protease [3CLpro] bzw. Mpro) ab. Diese aktiven Stellen können durch Mutationen verändert werden, ohne dass die Enzymaktivität beeinträchtigt wird. Das führt relativ schnell zu Resistenzen gegen die Behandlung mit den Mpro-Hemmern.
Proteaseinhibitoren für Hepatitis C im Fokus
Im Gegensatz dazu verhalten sich einige Virostatika, die seit einigen Jahren erfolgreich zur Behandlung von Hepatitis C eingesetzt werden, anders. Boceprevir, Narlaprevir und Telaprevir sind Proteaseinhibitoren, die auf Proteaseenzyme abzielen, welche für den Abbau sperriger Virusproteine im Replikationszyklus der Viren benötigt werden. Ähnlich einem passenden Schlüssel im Schloss besetzen diese Inhibitoren die aktiven Stellen oder Räume, an denen sich normalerweise Proteasen mit diesen sperrigen Proteinen verbinden würden, und verhindern so deren Replikation.
Jede Veränderung an der aktiven Stelle der Protease verringert die Bindung des Substrats, was wiederum die Enzymwirkung beeinträchtigen würde. Das bedeutet, dass sich die Viren weniger effizient oder sogar überhaupt nicht replizieren könnten. Daher sind Resistenzentwicklungen gegenüber den Proteasehemmern für Hepatitis C selten.
Atom-Tetris für Medikamentenentwicklung
Wissenschaftler der Stanford-Universität haben bereits in einer früheren Studie nachgewiesen, dass Boceprevir auch die Protease MPpro des SARS-CoV-2-Virus hemmen kann. Für eine effektive Behandlung von Covid-19 war seine Wirkung allein aber zu schwach. Daher hat das Team um Dr. Michael Lin, Professor für Neurobiologie und Bioingenieurwesen an den Fakultäten für Medizin und Ingenieurwesen sowie Mitglied von Stanford Bio-X, das Boceprevir-Molekül modifiziert, um seine Passform für das aktive Zentrum von Mpro zu verbessern.
Die Stanford-Forscher gingen diese Herausforderung auf rationale Weise an, indem sie Kohlenstoff-, Stickstoff- und Sauerstoffatome hinzufügten, wie es die Gesetze der Biochemie zulassen. Lin erklärte in einer Pressemitteilung der Stanford Universität [2]: „Es erfordert viel Kreativität und Intuition, denn alle arbeiten mit denselben drei Atomen, aber es gibt praktisch unendlich viele Wege, sie zu kombinieren. Diese Modifikationen vorzunehmen, ist wie Atom-Tetris spielen.“
Die resultierenden Verbindungen wurden dann gegen tatsächliche Coronavirus-Partikel getestet. Nach mehreren Feinschliffrunden erreichte Lins Team die Verbindung mit der Bezeichnung ML2006a4.
ML2006a4: Ein starker Proteaseinhibitor mit langanhaltender Wirkung
Der neue Inhibitor ML2006a4 bindet bereits in extrem niedrigen Konzentrationen an die Protease Mpro. Die Bindung an das Enzym ist etwa 20-mal stärker als bei Nirmatrelvir und dauert im Vergleich dazu deutlich länger an – etwa 330 Minuten bzw. 5,5 Stunden im Gegensatz zu Nirmatrelvir, dass nach nur etwa zwei Minuten wieder abfällt. Dies verspricht eine niedrigere Dosierung und eine längere Wirksamkeit, was eine einmal tägliche Anwendung ermöglichen könnte (im Gegensatz zur zweimal täglichen Einnahme von Nirmatrelvir). „Der langlebige Wirkstoff-Enzym-Komplex trägt dazu bei, dass das Virus nicht entweicht und sich nicht vor der nächsten Arzneimitteldosis vermehrt“, sagte Lin.
Weitere Vorteile von ML2006a4
Aufgrund seiner Eigenschaften bietet ML2006a4 zusätzliche Vorteile im Vergleich zu Paxlovid. Paxlovid besteht aus zwei Wirkstoffen: Nirmatrelvir, dem eigentlichen Proteasehemmer, und Ritonavir, das verhindert, dass die Leber Nirmatrelvir zu schnell abbaut. Allerdings kann die Verlangsamung des Leberstoffwechsels dazu führen, dass sich andere Medikamente toxisch anreichern. Dadurch müssen Patienten das Risiko eingehen, ihre normale Medikation vorübergehend anzupassen bzw. abzusetzen. Lin zufolge könnte eine orale Darreichungsform auf Basis von ML2006a4 möglicherweise ohne Ritonavir auskommen.
Bedeutsam ist auch, dass ML2006a4 bei Coronavirus-Varianten, die bereits eine gewisse Resistenz gegen Paxlovid aufweisen, gut abschneidet. Das lässt auf eine robuste Wirksamkeit gegenüber mutierten Virusstämmen hoffen, so die Studienautoren.
Aktuell sind keine klinischen Studien geplant. Die Forschenden beabsichtigen zunächst, die Wirksamkeit des Moleküls durch weitere Modifikationen zu verbessern.
