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Wirkstoffgruppen
Virostatika verhindern das Fortbestehen oder die Ausbreitung von Viruserkrankungen. Entscheidend für den Therapieerfolg ist ein früher Therapiebeginn, um Symptome sowie die Infektiosität zu mindern und die Krankheitsdauer zu verkürzen.
Anwendung
- Die einzelnen Gruppen der Virostatika werden bei jeweils unterschiedlichen viralen Infektionskrankheiten eingesetzt.
- Infektionen mit dem Zytomegalievirus (ZMV) werden u.a. mit NRTI behandelt.
- Bei chronischer Hepatitis B und C werden NtRTI und Protease-Inhibitoren eingesetzt.
- Für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) werden Integrase-Inhibitoren, HIV-Protease-Inhibitoren, NRTI, NtRTI und NNRTI verwendet.
- Neuraminidasehemmer werden für die Behandlung von Influenza-Virus-Infektionen eingesetzt [16,17]. Amantadin ist nur bei einer Infektion mit Influenza Typ A wirksam [18].
Wirkmechanismus
Nukleosidische Inhibitoren der reversen Transkriptase (NRTI) und Nukleotidische Inhibitoren der reversen Transkriptase (NtRTI)
NRTI und NtRTI werden in der Regel als Prodrugs in die Zelle aufgenommen und dort zu ihren aktiven Metaboliten umgewandelt. Sie hemmen die Replikation der viralen DNA, indem sie in den DNA-Strang eingebaut werden und dadurch zu einem Kettenabbruch führen. Die reverse Transkription wird kompetitiv gehemmt. Darüber hinaus hemmt Tenofovir die Replikation des Hepatitis B Virus (HBV) durch Hemmung der HBV-Polymerase.
Nicht-nukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)
NNRTI hemmen die HIV-1-Replikation durch Inhibition der HIV-1-Reverse-Transkriptase. Damit wird verhindert, dass komplementäre cDNA zum RNA-Genom des HI-Virus erzeugt wird. Diese wird normalerweise in das Genom der Wirtszelle eingefügt und dort gespeichert und kann zum Zwecke der Replikation in virale RNA transkribiert werden.
HIV-Protease-Inhibitoren
Die HIV-Protease spaltet neue Virusproteine aus hochmolekularen Vorläuferproteinen ab. Die HIV-Protease-Inhibitoren hemmen selektiv das virusspezifische Processing der viralen gag-pol-Polyproteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindern somit die Bildung reifer Virionen und die Infektion weiterer Zellen.
HCV-Proteaseinhibitoren
HCV-Protease-Inhibitoren hemmen die NS3/4a-Protease, welche essenziell für die Virusreplikation ist. Somit wird die proteolytische Spaltung des viral kodierten Polyproteins zu reifen Proteinen verhindert.
Integrase-Inhibitoren
HI-Viren gehören zur Familie der Retroviren. Jedes Viruspartikel enthält zwei RNA-Stränge. Nach Eintritt in die Zielzelle wird die virale RNA in provirale DNA umgeschrieben. Diese wird nach Transport in den Nukleus durch eine virale Integrase in das Wirtsgenom integriert. Diese virale Integrase wird durch Integrase-Inhibitoren gehemmt und somit die Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom verhindert. Die Produktion neuer infektiöser Viruspartikel wird gestoppt und die Ausbreitung der Virusinfektion somit verhindert.
Neuraminidase-Inhibitoren
Neuraminidase-Inhibitoren hemmen selektiv das Neuraminidaseenzym des Influenzavirus. Dabei handelt es sich um ein Glykoprotein, das sich auf der Virionoberfläche befindet. Es ist essenziell für das Eindringen des Virus in nicht infizierte Zellen, für die Freisetzung kürzlich gebildeter Viruspartikel aus infizierten Zellen und für die weitere Ausbreitung des Virus im Körper.
Amantadin
Amantadin hemmt die Protonenpumpenaktivität des Influenza-A Matrixproteins 2, wodurch die Freisetzung der Nukleinsäuren bereits eingedrungener Viren gestoppt wird. So kann die Aufnahme des viralen Ribonuclein-Komplexes in den Zellkern der Zielzelle gehemmt und die Freisetzung infektiöser Partikel aus infizierten Zellen blockiert werden.
Dosierung
NRTI
- Zidovudin: 250 oder 300 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) [14]
- Didanosin: bei einem Gewicht von mindestens 60 kg: 200 mg zweimal täglich oder 400 mg einmal täglich [15]
Bei einem Gewicht von unter 60 kg: 125 mg zweimal täglich, oder 250 mg einmal täglich [15] - Ganciclovir:
ZMV-Erkrankung: Initialdosis 5 mg/kg als intravenöse Infusion über eine Stunde, alle zwölf Stunden für eine Dauer von 14-21 Tagen
Erhaltungsdosis: 5 mg/kg als intravenöse Infusion über eine Stunde, einmal täglich an sieben Tagen pro Woche oder 6 mg/kg einmal täglich an fünf Tagen pro Woche [1]
Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei Patienten mit arzneimittelinduzierter Immunsuppression:
Prophylaxe: 5 mg/kg als intravenöse Infusion über eine Stunde, einmal täglich an sieben Tagen pro Woche oder 6 mg/kg einmal täglich an fünf Tagen pro Woche. Die Dauer richtet sich nach dem Risiko einer ZMV-Erkrankung
Präemptive Therapie:
Initialdosis: 5 mg/kg als intravenöse Infusion über eine Stunde, alle zwölf Stunden für eine Dauer von 7 - 14 Tagen.
Erhaltungstherapie: 5 mg/kg als intravenöse Infusion über eine Stunde, einmal täglich an sieben Tagen pro Woche oder 6 mg/kg einmal täglich an fünf Tagen pro Woche. Die Dauer der Erhaltungstherapie richtet sich nach dem Risiko einer ZMV-Erkrankung [1]
NtRTI
NNRTI
- Doravirin: 100 mg einmal täglich [12]
- Efavirenz: 600 mg einmal täglich zusammen mit NRTI [13]
HIV-Protease-Inhibitoren
- Atazanavir: 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täglich [9]
- Darunavir: bei ART-naiven Patienten 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg einmal täglich
- bei ART-vorbehandelten Patienten 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich [10]
- Fosamprenavir: 700 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich [11]
HCV-Protease-Inhibitoren
Integrase-Inhibitoren
- Raltegravir: für therapienaive Patienten oder für Patienten, deren Viruslast bereits durch ein Regime mit 400 mg zweimal täglich supprimiert ist: 1200 mg einmal täglich [5]
- Dolutegravir: HIV-1 ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz: 30 mg einmal täglich
HIV-1 mit Integrase-Inhibitor-Resistenz: 30 mg zweimal täglich [6] - Elvitegravir: 150 mg Elvitegravir mit 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid einmal täglich [7]
- Cabotegravir: Einleitung mit 30 mg Cabotegravir zusammen mit 25 mg Rilpivirin oral, danach einmal monatlich 400 mg als intramuskuläre Injektion [8]
Neuraminidasehemmer
- Oseltamivir: 75 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von fünf Tagen
Postexpositions-Prophylaxe: 75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von zehn Tagen
Prophylaxe bei einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: 75 mg einmal täglich über einen Zeitraum bis zu sechs Wochen [16] - Zanamivir: zweimal täglich zwei Inhalationen, entsprechend 20 mg Tagesgesamtdosis über einen Zeitraum von fünf Tagen
Postexpositions-Prophylaxe: einmal täglich zwei Inhalationen, entsprechend 10 mg Tagesgesamtdosis über einen Zeitraum von zehn Tagen [17]
Amantadin
Zweimal täglich 100 mg oder einmal täglich 200 mg für einen Zeitraum von zehn Tagen
Nebenwirkungen
NRTI
Nebenwirkungen, die unter der Therapie mit NRTI auftreten können, stehen vorwiegend in Verbindung mit der Hemmung der mitochondrialen DNA-Polymerase γ. Zu diesen Nebenwirkungen zählen Laktatazidose, Hepatotoxizität, Myelotoxizität, Polyneuropathie und Lipoatrophie.
Die mitochondriale Toxizität ist in Abhängigkeit vom Wirkstoff unterschiedlich stark ausgeprägt, wobei mit das höchste Risiko bei Stavudin und Didanosin vorliegt. Aufgrund einer hohen Selektivität für virale DNA-Polymerasen (HIV und HBV) zeichnen sich Emtricitabin und Lamivudin durch eine eher geringe Toxizität aus [14,15,19].
NtRTI
Die häufigsten Nebenwirkungen von NtRTI umfassen gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Schwindel und Hautausschlag, sowie eine Nephrotoxizität [4].
NNRTI
Die Nebenwirkungen von NNRTI hängen von der jeweiligen Substanz ab, sie umfassen gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautausschlag, Schlaflosigkeit, lebhafte oder anormale Träume und Ermüdung [12,13].
Protease-Inhibitoren
Zu häufigen Nebenwirkungen der Protease-Inhibitoren gehören gastrointestinale Beschwerden, Hautausschlag und Kopfschmerzen, Ermüdung und Schlaflosigkeit [2,3,9-11].
Integrase-Inhibitoren
Häufige gemeinsame Nebenwirkungen der Integrase-Inhibitoren sind gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö), sowie Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Appetitminderung, Schwächegefühl und Müdigkeit [5-8].
Neuraminidasehemmer
Oseltamivir kann zu Übelkeit und Erbrechen führen [16]. Bei Zanamivir kann es zu Hautausschlägen kommen [17].
Amantadin
Bei der Anwendung von Amantadin kann es u.a. zu Angst, Depression, Halluzinationen, Alpträumen, Schwindel, Nervosität, Gedächtnis-, Konzentrations- und Schlafstörungen kommen [18].
Wechselwirkungen
NRTI
NtRTI
- Tenofovir sollte nicht gleichzeitig mit Didanosin angewendet werden.
- Es zeigten sich Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein-Induktoren und -Inhibitoren, sowie mit Medikamenten, die um die aktive tubuläre Sekretion in der Niere konkurrieren [4].
NNRTI
- Für einige NNRTIs sind Wechselwirkungen mit Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, da die Arzneimittel hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden [12,13].
Protease-Inhibitoren
- Es können Wechselwirkungen mit Substraten, Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 auftreten, da die Arzneimittel hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden [2,3,9-11].
- HCV-Protease-Inhibitoren können zudem mit Arzneimitteln wechselwirken, die Substrate von P-Glykoprotein sind [2,3].
Integrase-Inhibitoren
Neuraminidasehemmer
- Bei gleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir und Wirkstoffen mit einer geringen therapeutischen Breite, die über den gleichen Weg ausgeschieden werden (z. B. Chlorpropamid, Methotrexat, Phenylbutazon), ist Vorsicht geboten [16].
- Zanamivir wird nicht an Proteine gebunden und nicht in der Leber metabolisiert, daher sind signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
Amantadin
- Die gleichzeitige Anwendung von Amantadin mit anderen Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken, ist kontraindiziert.
- Wechselwirkungen sind außerdem möglich mit Anticholinergika, indirekt zentral wirkenden Sympathomimetika, Memantin, Diuretika wie Triamteren oder Hydrochlorothiazid und Antiparkinsonmitteln [18].
Kontraindikationen
Alle Virostatika sind kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels. Daneben bestehen folgende individuelle Kontraindikationen:
NRTI
Zidovudin darf bei abnorm niedrigen Werten an neutrophilen Granulozyten oder abnorm niedrigen Hämoglobinwerten nicht gegeben werden. Es ist außerdem bei Neugeborenen mit behandlungsbedürftiger Hyperbilirubinämie (Lichttherapie ausgenommen) oder mit erhöhten
Transaminasespiegeln, die den oberen Grenzwert des Normalbereiches um mehr als das Fünffache überschreiten, kontraindiziert [14]. Didanosin darf nicht mit Stavudin kombiniert werden [15]. Ganciclovir darf nicht in der Stillzeit angewendet werden, Vorsicht ist geboten bei Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir [1].
NNRTI
Doravirin darf nicht zusammen mit starken Induktoren von Cytochrom-P450-CYP3A-Enzymen angewendet werden. Efavirenz darf nicht eingenommen werden bei schwerer Leberschädigung, verschiedenen kardialen Vorerkrankungen, schweren Störungen des Elektrolytgleichgewichtes, z. B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sowie gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder von Johanniskraut [12,13].
HIV-Protease-Inhibitoren
Die Kontraindikationen richten sich nach der Substanz. In der Regel dürfen HIV-Proteaseinhibitoren nicht bei schwerer Leberfunktionsstörung und nicht gleichzeitig mit Johanniskraut sowie mit anderen Arzneimitteln, die mit CYP3A4 interagieren, angewendet werden [9-11].
HCV-Protease-Inhibitoren
HCV-Proteaseinhibitoren sind kontraindiziert bei mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz, sowie je nach Substanz bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Cytochrom P450 3A oder P-Glykoprotein [2,3].
Integrase-Inhibitoren
Elvitegravir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance stark von Cytochrom P3A abhängig ist [7]. Cabotegravir darf nicht gleichzeitig mit =Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin oder Phenobarbital angewendet werden [8].
Amantadin
Amantadin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen, sowie bei Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie. Die gleichzeitige Therapie mit QT-Zeit-verlängernden Arzneimitteln ist kontraindiziert [18].
Alternativen
Als Alternative zu einzelnen Virostatika können Substanzen aus derselben oder ggf. aus anderen Gruppen angewendet werden. Informationen hierzu finden sich bei den einzelnen Wirkstoffen im Gelbe Liste Pharmindex.
Wirkstoffe
Nukleosidanaloga (NRTI)
NtRTI
NNRTI
Protease-Inhibitoren
Integrase-Inhibitoren
Neuraminidase-Inhibitoren
