Die Haut übernimmt als größtes Organ des Menschen essenzielle Barriere- und Immunfunktionen. Entzündliche Dermatosen wie Psoriasis, Akne oder atopische Ekzeme sowie neoplastische Erkrankungen gehören zu den häufigsten klinischen Herausforderungen in der Dermatologie. Neben den sichtbaren Hautmanifestationen sind oft komplexe immunologische Prozesse beteiligt, die zur Chronifizierung und Komorbidität beitragen.
Fibroblasten als zentrale Akteure zwischen Gewebeaufbau und Entzündung
Fibroblasten sind Bindegewebszellen, die eine Schlüsselrolle bei Wundheilung, Narbenbildung, Gewebeaufbau und -erhalt übernehmen. In der Haut bilden sie die „Gerüstzellen“ des Gewebes. Lange Zeit galten sie als wenig differenziert, doch neuere Arbeiten zeigen eine große funktionelle Vielfalt. Offen blieb bislang, welche Subtypen in unterschiedlichen Krankheitskontexten auftreten und ob sich gemeinsame Muster über verschiedene Organe hinweg identifizieren lassen.
Großangelegte Analyse von über 350.000 Hautfibroblasten und Vergleich mit Erkrankungen anderer Gewebe
Ein internationales Konsortium unter Leitung des Wellcome Sanger Institute, der Universitäten Cambridge und Newcastle sowie weiterer Partner untersuchte die Diversität von Fibroblasten in gesunder Haut sowie bei 23 Hauterkrankungen, einschließlich Psoriasis. Ergänzend wurden 14 nicht-dermatologische Erkrankungen analysiert, darunter entzündliche Darmerkrankungen, rheumatoide Arthritis und Lungenkarzinome.
Die Forschenden kombinierten Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Raumtranskriptomik und maschinelles Lernen, um einen umfassenden Fibroblasten-Atlas zu erstellen. Analysiert wurden 357.276 Zellen. Die Ergebnisse erschienen in 'Nature Immunology'.
Dr. Mo Lotfollahi, Seniorautor am Wellcome Sanger Institute, betonte: „Künstliche Intelligenz wird in den kommenden zehn Jahren die Wissenschaft grundlegend verändern. In dieser Studie haben wir maschinelles Lernen eingesetzt, um Fibroblasten in gesunder Haut und bei zahlreichen Erkrankungen zu klassifizieren und zu kartieren.“
Identifikation von sechs Fibroblastensubtypen in gesunder Haut
In gesundem Gewebe ließen sich sechs Hauptsubtypen von Hautfibroblasten identifizieren. Diese sind jeweils in unterschiedlichen anatomischen Nischen lokalisiert und übernehmen spezifische Funktionen im Gewebeaufbau und in der Immunregulation.
Drei krankheitsspezifische Fibroblastensubtypen, zwei davon besonders relevant
Die Analyse der erkrankten Hautproben zeigte drei zusätzliche, krankheitsspezifische Subtypen. Besonders hervorgehoben wurden zwei:
- F3: FRC-ähnliche Fibroblasten (CCL19+CD74+HLA-DRA+) – im oberflächlichen perivaskulären Bereich lokalisiert und vergleichbar mit fibroblastischen Retikulumszellen in lymphatischen Organen. Den Autoren zufolge sind sie an der Aufrechterhaltung einer T-Zell-dendritischen Zellnische beteiligt.
- F6: inflammatorische Myofibroblasten (IL11+MMP1+CXCL8+IL7R+) – charakteristisch für frühe Hautwunden, bei entzündlichen Hauterkrankungen mit Narbenrisiko sowie Hautkrebs. Diese Genexpressionssignatur weist auf eine Beteiligung an der Rekrutierung von Neutrophilen, Monozyten und B-Zellen hin.
Dr. Lloyd Steele, Erstautor der Studie, erläutert: „Fibroblasten spielen eine entscheidende Rolle bei der Rekrutierung von Immunzellen und der Narbenbildung, die eine Vielzahl von Hauterkrankungen mitprägen. Wir konnten zeigen, dass Fibroblasten unterschiedliche anatomische Mikrobereiche im Hautgewebe besetzen und aufrechterhalten.“
F3- und F6-Subtypen zeigen konservierte Muster über verschiedene Gewebe hinweg
Die krankheitsassoziierten Subtypen F3 und F6 wurden nicht nur in Hautproben, sondern auch in anderen Organen identifiziert. Damit konnte gezeigt werden, dass bestimmte fibroblastäre Zustände in verschiedenen Krankheitsentitäten und Geweben konserviert sind.
Fibroblasten-Atlas als Referenzwerk und Ausgangspunkt für weitere Forschung
Der Fibroblasten-Atlas stellt eine umfassende Referenz für die Transkriptomik von Hautfibroblasten in gesundem und erkranktem Gewebe. Anhand der Analyse zahlreicher Dermatosen, einschließlich Psoriasis, konnten krankheitsübergreifende Subtypen beschrieben werden. Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für eine vertiefte Untersuchung fibroblastärer Mechanismen bei Entzündung, Narbenbildung und Tumorentwicklung.
„Wir konnten erstmals zeigen, dass Fibroblasten im Hautgewebe in Gesundheit und Krankheit unterschiedliche anatomische Mikrobereiche besetzen und aufrechterhalten. Unsere Daten sind frei zugänglich, und wir stellen ein Online-Tool bereit, das von Forschern genutzt werden kann, um Fibroblasten aus eigenen Studien einzuordnen und so das Wissen über Fibroblasten in Erkrankungen zu erweitern“, fasst Steele zusammen.
