Die aktuelle Auswertung der deutsch-österreichischen Studie unterstreicht die Wirksamkeit des Erstlinienregimes FOLFIRI (Irinotecan 180 mg/m², Folsäure 400 mg/m², 5-Fluorouracil 3.000 mg/m² innerhalb von 48 Stunden) plus Cetuximab 4900 mg/m² als Startdosis gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (CRC) mit RAS-Wildtyp, erklärte Professor Dr. Sebastian Stintzing, Leiter der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie von der Charité in Berlin in Barcelona [1]. Den erhofften Effekt des Wechsels der anschließenden Erhaltungstherapie von zunächst FOLFIRI plus Cetuximab auf 5-Fluorouracil (5-FU) plus Bevacizumab konnte die Studie allerdings nicht zeigen [2]. In der jetzt vorgestellten Analyse gab es einen Hinweis auf einen unterschiedlichen Effekt je nach Lokalisation des Primärtumors (engl. Sidedness) [1].
Bislang kein Überlebensvorteil
Die Studie FIRE-4 (AIO KRK-0114) besteht aus zwei Teilen: Der erste Teil prüft randomisiert den Effekt des Wechsels der Erhaltungstherapie (engl. Switch-Maintenance), der zweite nach Anti-EGFR-freier Therapie nochmals randomisiert die Reinduktion mit (FOLF)-IRI in der Zweitlinie im Vergleich zu einer anderen nicht Anti-EGFR-Therapie nach Wahl des Prüfarztes. Bereits beim ASCO 2022 waren die Ergebnisse zum primären Endpunkt nach dem ersten Studienteils vorgestellt worden [2]. Das mediane progressionsfreien Überleben (engl. progression-free survival, PFS) betrug bei kontinuierlich fortgesetzter Chemo- plus Anti-EGFR-Therapie 10,5 Monate und war damit ähnlich lang wie bei Wechsel auf 5-FU plus Bevacizumab (11,3 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,92; p=0,36). Auch das mediane Gesamtüberleben (engl. overall survival, OS) zeigte keinen signifikanten Unterschied (32,5 Monate vs. 31,3 Monate), allerdings sind hierfür die Daten noch nicht reif, betonte Stintzing.
„Sidedness“ könnte eine Rolle spielen
In der aktuell vorgestellten Analyse wurden die Ergebnisse nach der Lokalisation der Primärtumore analysiert. Für diese Auswertung standen Daten von 643 Patienten zur Verfügung. 539 (84%) wiesen einen linksseitigen und 104 (16%) einen rechtsseitigen Primärtumor auf. Das PFS betrug bei rechtsseitiger Primärerkrankung mit gleichbleibender Erhaltungstherapie 5,5 Monate, mit Switch-Maintenance 7,4 Monate (HR 1,23; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,78–1,95; p=0,38).
Das sei eine interessante Beobachtung, meinte Stintzing, wenn auch die Fallzahlen zu niedrig waren, um einen signifikanten Unterschied zu erreichen. Bei linksseitigen Tumoren war das PFS vergleichbar (11,5 Monate mit gleichbleibender und 11,6 Monate mit wechselnder Erhaltungstherapie; HR 0,87¸95% KI: 0,71–1,06; p=0,17).
OS nach Lokalisation
Die OS-Analyse zeigte wie das PFS die insgesamt schlechtere Prognose von Betroffenen mit rechts- gegenüber linksseitigen Karzinomen. Auch hier schien der Unterschied zwischen den Erhaltungstherapiestrategien bei den rechtsseitigen Tumoren ausgeprägter, ohne allerdings eine statistische Signifikanz zu erreichen (12,5 Monate bei gleichbleibender und 21,2 Monate bei wechselnder Erhaltungstherapie; HR 1,35; 95% KI: 0,78––2,34; p=0,27), während bei linksseitigen Tumoren kein deutlicher Unterschied auftrat (33,2 vs. 35,6 Monate, HR 0,99; 95% KI: 0,75–1,32; p=0,96).
Fazit
Laut Stintzing bestätigt die Studie FOLFIRI plus Cetuximab als Erstlinientherapie beim metastasierten CR mit RAS-Wildtyp. Frühe Resistenzmechanismen scheinen für die Prognose beim mCRC mit RAS –Wildtyp nicht so relevant zu sein wie angenommen. Da die Unterschiede bei rechtsseitigen Tumoren nicht statistisch signifikant waren, kann der Wechsel der Erhaltungstherapie zu Cetuximab plus Bevacizumab aktuell nicht empfohlen werden.
Kommentatorin Professor Dr. Sharlene Gill von der Universität von British Columbia in Vancouver meinte, es sei irrelevant, ob die Gruppe mit rechtsseitigem Tumor in der Studie einfach zu klein war, um einen signifikanten Unterschied zu zeigen. Nach der aktuellen Evidenz sollten Patienten mit rechtsseitigem metastasiertem CRC und RAS-Wildtyp als erste Chemotherapie plus Bevacizumab erhalten. Bei Wunsch zur Deeskalation der Chemotherapie in der Erhaltungstherapie könne 5-Fluorouracil plus Capecitabin zusätzlich zu Bevacizumab eingesetzt werden.
Die Studie ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02934529 registriert. Sie wurde von der Ludwig-Maximilians-Universität in München finanziert.
