Seit dem Jahr 2000 hat man Kenntnis darüber, dass das humane Papillomavirus (HPV) ein Oropharynxkarzinom verursachen kann. Das HPV-vermittelte Oropharynxkarzinom unterscheidet sich in epidemiologischen, molekularen und klinischen Merkmalen vom HPV-unabhängigen Oropharynxkarzinom und zeigt ein besseres Therapieansprechen sowie ein besseres Überleben. Dies führte zu einer getrennten Klassifizierung im neuen TNM-Staging-System.
Das Protein p16INK4a, kurz p16, ist ein Surrogat-Biomarker für HPV, da das Protein E7 - eine frühe Proteinform des HPV - eine Überexpression von p16 bewirkt. P16 kann einfach immunhistochemisch nachgewiesen werden, weshalb es als bevorzugte Methode für das TNM-Staging empfohlen wird und den HPV-vermittelten Typ identifizieren soll.
Jedoch weiß man inzwischen, dass 20% aller Patienten mit Oropharynxkarzinom positiv für p16, aber negativ für HPV-DNA oder -RNA sind. Die klinischen Ergebnisse der Prognose von p16+/HPV- und p16+/HPV+-Oropharynxkarzinomen sind widersprüchlich, und reichen von verbesserten Überlebensaussichten mit der p16+/HPV+-Form bis zu sehr schlechten, wie man sie von der p16-/HPV—Form kennt.
Wie sieht die P von p16/HPV-diskordanten Patienten aus?
Die multizentrische, multinationale Analyse schloss 7.654 Patienten, darunter 5.714 Männer (74,7%) aus 13 retrospektiven und prospektiven Studien ein, die zwischen den Jahren 1970 bis 2022 veröffentlicht wurden. Die Patienten mussten konsekutiv eingeschlossen worden sein und die eingeschlossene Zahl an Patienten musste 100 überschreiten. Weitere wichtige Einschlusskriterien waren unter anderem eine Diagnose eines primären Plattenepithelkarzinoms des Oropharynx, vorliegende Daten zur p16-Immunhistochemie und HPV-Tests sowie klinische Daten zur Therapie und eine mindestens fünfjährige Nachbeobachtung.
Bestimmung des p16 und HPV-Status
Ein positiver Immunochemie-Nachweis für p16 zeigte sich bei 3.805 Patienten. Von diesen hatten jedoch 415 Patienten (10,9%) einen negativen HPV-Test. Der Anteil der HPV-negativen Patienten unterschied sich signifikant nach geografischer Region und war in Regionen mit den niedrigsten HPV-attributiven Anteilen am höchsten (r= -0,744; p=0,0035). Die Spanne reichte hierbei von einem Anteil von p16+/HPV--Karzinomen von 29,6% in Dänemark bis zu 0,5% in Kanada.
Von den 3.849 p16-negativ getesteten Patienten waren hingegen 289 Patienten (7,5%) positiv für HPV. Wieder hatte Dänemark mit 31,1% den größten Anteil an diskordanten Patienten, die Schweiz mit 1.4% den geringsten.
Das Gesamtüberleben und die 5-Jahres-Überlebensraten
Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 5,1 Jahren und das mediane Gesamtüberleben (overall survival [OS]) bei 6,9 Jahren. Patienten mit p16+/HPV+-Oropharynxkarzinom zeigten mit 15,0 Jahren im Median ein deutlich gesteigertes OS, während das OS bei Patienten mit p16-/HPV- Karzinomen mit 3,5 Jahren deutlich geringer war. Bei einfach positivem Status war betrug das OS im Median 5,3 Jahre bei p16-/HPV+ und 6,7 Jahre bei p16+/HPV-.
Die krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate lag bei p16+/HPV+-Oropharynxkarzinomen bei 84,3%, für p16-/HPV- bei 60,8%, für p16-/HPV+ bei 71,1% und für p16+/HPV- bei 67,9%. Für Patienten mit p16+/HPV- -Oropharynxkarzinomen lag die bereinigte Hazard Ratio (HR) für Tod bei 2,69 im Vergleich zu p16+/HPV+, für p16-/HPV+ im Vergleich bei 3,15 zu und für p16-/HPV- im Vergleich bei 4,05
Neue Empfehlungen notwendig?
Die Analyse zeigt, dass die Klassifizierung von Patienten mit Oropharynxkarzinomen in Studien und wahrscheinlich auch in der Routine allein anhand von p16 unzureichend ist. Daher sollte neben der p16-Bestimmung auch der HPV-Test routinemäßig empfohlen werden. So kann laut der Autoren eine exaktere Prognoseberatung erfolgen und eine Deeskalation oder Intensivierung der notwendigen Therapie in Betracht gezogen und empfohlen werden.
