Das Dravet-Syndrom ist eine seltene, schwere frühkindliche Epilepsieform, die meist auf einer Mutation im SCN1A-Gen beruht. Im Verlauf behindert es die Entwicklung der Kinder meist erheblich. Die antikonvulsive Therapie ist schwierig, große Bedeutung hat die Vermeidung krampfauslösender Trigger.
Das Dravet-Syndrom (DS), auch bekannt als „schwere infantile myoklonische Epilepsie“ (SMEI), wurde erstmals im Jahr 1978 von Charlotte Dravet in Frankreich beschrieben. Die durch genetische Mutationen, insbesondere im SCN1A-Gen, bedingte Krankheit ist eine schwerwiegende Form der Epilepsie, die sich durch fieberhafte Anfälle im Säuglingsalter und eine hohe Mortalität auszeichnet. Im Verlauf kommt es in den meisten Fällen durch Entwicklungsverzögerungen zu lebenslangen Beeinträchtigungen.
Epidemiologie
Weltweit liegt die Inzidenz zwischen 1:15.000 und 1:40.000.In Europa schätzt man die Inzidenz auf etwa 1:15.000 Lebendgeburten. Gleichzeitig wird von einer hohen Dunkelziffer unter Erwachsenen mit therapierefraktärer Epilepsie ausgegangen. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Etwa 3% der innerhalb des ersten Lebensjahres an Epilepsie leidenden Kinder sind am DS erkrankt.
Pathogenese
Die genaue Pathogenese ist zurzeit noch nicht endgültig geklärt. Ein anerkannter Ansatz ist, dass die epileptischen Anfälle durch abnormes Schaltverhalten von zentralnervösen spannungsabhängigen Natriumkanälen verursacht werden. Das führt zur Inhibition in inhibitorischen GABAergen Neuronen und somit zur übermäßigen Kortexerregung.
Etwa 70 bis 80% der Erkrankten weisen verschiedene Arten von Mutationen im SCN1A-Gen auf, das für die alpha-Untereinheit eines spannungsabhängigen Natriumkanals (sodium channel protein type 1 subunit alpha) kodiert. In den meisten Fällen treten diese Mutationen spontan auf.
Bei etwa 5-10% kann eine elterliche Vererbung nachgewiesen werden und bis zu etwa 70% der DS-Patienten haben eine positive Familienanamnese bezüglich Epilepsie oder Fieberkrämpfen. Je nach Art der Mutation zeigt sich eine unterschiedliche phänotypische Ausprägung und Schwere der Erkrankung.
Seltener kann keine Ursache identifiziert werden. Ebenfalls bekannt sind DS-ähnliche Epilepsien mit Mutationen in anderen Genen.
Neuropathologische Stadien
Der Krankheitsverlauf lässt sich in drei Stadien unterteilen:
Stadium 1 – „febrile stage“: Innerhalb des ersten Lebensjahres zeigen sich fiebrige, fokale, in der Regel unilateral ausgeprägte, motorische Konvulsionen, die sekundär generalisieren können. Sie treten bei zuvor neurologisch unauffälligen Kleinkindern auf, besonders im Alter von vier bis acht Monaten.
Typische Trigger sind eine erhöhte Körpertemperatur z. B. in Folge von Fieber, nach Impfungen oder einem heißen Bad. Zudem können emotionale Erregung und visuelle Stimuli wie der Blick in die Sonne Auslöser sein.
Die Konvulsionen treten in moderater Frequenz etwa fünf Mal innerhalb des ersten Jahres auf, können mehr als 10-15 Minuten anhalten und in einen Status epilepticus übergehen.
Stadium 2 – „worsening stage“: zwischen dem zweiten und fünften Lebensjahr verkürzt sich die Dauer der Anfälle. Gleichzeitig treten sie häufiger auf und die Anfallsformen verändern sich. Es zeigen sich nun vermehrt myoklonische, fokale und/oder atypische Absence-Anfälle. Die Anfälle sind häufig pharmakoresistent.
Zusätzlich entwickeln die Patienten eine epileptische Enzephalopathie, die zu Beeinträchtigungen von Kognition, Verhalten und motorischen Fähigkeiten sowie evtl. Ataxie und Pyramidenbahnzeichen führt.
Stadium 3 – „stabilization stage“: gegen Ende der ersten Lebensdekade treten die Anfälle seltener und kürzer auf. Gleichzeitig rücken die nicht-epileptischen Komorbiditäten in den Vordergrund. Bis in das hohe Erwachsenenalter kann es zu Konvulsionen kommen.
Komorbiditäten
Zu den häufigsten Komorbiditäten zählen:
Geminderter Intellekt
Verhaltens-, Sprach- und Schlafstörungen
Gangstörungen
Parkinsonismus
Aufmerksamkeitsstörung
Verminderter Muskeltonus
Chronische Infekte
Diagnostik
Die Diagnose des DS ergibt sich aus Symptombild und apparativer Diagnostik.
Im EEG und MRT sind vor und bei Krankheitsbeginn keine Auffälligkeiten zu erkennen. Ab dem Stadium 2 lassen sich im EEG unspezifische Potenziale ableiten. Die EEG-Ableitung während eines Anfalls ist abhängig vom Anfallstyp.
In der Bildgebung lassen sich nur in seltenen Fällen Abnormalitäten wie Hirnatrophie oder Sklerosierung des Hippocampus erkennen.
Liegt anhand der Klinik der Verdacht auf ein DS vor, sollte eine genetische Analyse durchgeführt werden.
Differenzialdiagnostik
Zu den Differenzialdiagnosen gehören infantile Epilepsieformen anderer Genese:
Fieberkrämpfe, genetische Epilepsie mit Fieberkrämpfen
Epilepsie mit myoklonisch-atonischen Anfällen
Lennox-Gastaut-Syndrom, West-Syndrom
Therapie
Allgemeines
Ein wichtiger Faktor in der DS-Therapie ist die Reduktion von Triggern. Soweit möglich, sollte fieberhaften Infekten vorgebeugt werden. Bei Fieber wird empfohlen, frühzeitig antipyretische Medikamente und weitere fiebersenkende Maßnahmen einzusetzen. Es gilt, Situationen mit psychischem Stress und potenzielle visuelle Trigger zu meiden. Zudem ist daran zu denken, dass durch Impfungen, mit oder ohne impfbedingtem Fieber, Krämpfe ausgelöst werden können.
Es wird berichtet, dass eine ketogene Diät oder andere kohlenhydratarme Ernährungsweisen den Krankheitsverlauf bessern können.
Pharmakotherapie
Durch die hohe Pharmakoresistenz ist das DS medikamentös schlecht therapierbar.
Als Akuttherapie im Falle eines länger anhaltenden Anfalls und einem Status epilepticus sind Benzodiazepine wie Clobazam Mittel der ersten Wahl.
Neben den Antikonvulsiva Valproat und Bromiden wurden kürzlich die Medikamente Stiripentol, Fenfluramin und Cannabidiol zur Behandlung von Krampfanfällen bei DS zugelassen. Durch die verschiedenen Anfallsformen und die hohe Anfallslast ist i. d. R. eine Polytherapie indiziert. Dabei sollten entsprechende drug-to-drug-Interaktionen und Kontraindikationen beachtet werden.
Zudem sind verschiedene weitere vielversprechende Therapieansätze Gegenstand aktueller Forschung. Darunter fallen Serotonin-Modulatoren, Gentherapie und Antisense-Oligonukleotide.
Das DS hat mit 3,1-20,8% eine recht hohe Mortalität. Die Patienten sterben vor allem am „plötzlichen unerwarteten Tod eines Epilepsiepatienten“ (sudden unexpected death in epilepsy [SUDEP]) oder im Status epilepticus.
Prognose
Das DS ist eine schlecht therapierbare Epilepsieform, die lebenslange Beeinträchtigungen für den Patienten mit sich bringt. Deshalb ist es notwendig, an weiteren Therapiemöglichkeiten zu forschen. Durch die psychomotorischen Einschränkungen und die schlechte Prognose stellt das DS eine enorme Belastung für die Patienten und ihre Angehörigen dar. Daher ist eine frühzeitige psychosoziale Betreuung zu empfehlen.
Prophylaxe
Eine Prävention gegen das DS gibt es nicht. Wichtig ist aber die frühzeitige Diagnose. So kann der Gebrauch von kontraindizierten Antikonvulsiva vermieden und das Bewusstsein für krampfauslösende Trigger geschärft werden.
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