Wie und wofür wird Ravicti angewendet?
Ravicti enthält den Wirkstoff Glycerolphenylbutyrat und ist als Flüssigkeit zum Einnehmen oder für die gastrointestinale Anwendung erhältlich. Es wird als Zusatztherapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwei Monaten mit Harnstoffzyklusstörungen (urea cycle disorder, UCD) eingenommen, die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder Aminosäuresubstitution allein nicht behandelt werden können.
Die Anwendung von Ravicti ist bei Patienten, denen eines oder mehrere der folgenden Enzyme fehlen, möglich:
- Carbamylphosphatsynthetase I (CPS)
- Ornithintranscarbamylase (OTC)
- Argininosuccinatsynthetase (ASS)
- Argininosuccinatlyase (ASL)
- Arginase I (ARG)
- Ornithintranslocase (Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie-Syndrom, HHH).
Ravicti muss mit einer diätetischen Eiweißrestriktion und mitunter auch mit Nahrungsergänzungsmitteln wie essenziellen Aminosäuren, Arginin, Citrullin und/oder eiweißfreien Kalorienergänzungsmitteln zusammen angewendet werden.
Einnahmeempfehlungen
Die Tagesdosis von Ravicti muss jeweils individuell - entsprechend der geschätzten Harnstoffsynthese-Kapazität des Patienten (falls vorhanden) - angepasst werden. Sie richtet sich nach der Proteintoleranz und der täglich benötigten diätetischen Proteinaufnahme, die erforderlich ist, um Wachstum und Entwicklung zu unterstützen.
Der Hersteller empfiehlt für Erwachsene und Kinder im Alter ab 2 Monaten bis 18 Jahren einen täglichen Gesamtdosisbereich von 4,5 ml/m2 pro Tag bis 11,2 ml/m2 pro Tag (entsprechend 5,3 g/m2 pro Tag bis 12,4 g/m2 pro Tag). Die tägliche Gesamtdosis sollte in gleiche Mengen unterteilt und mit jeder Mahlzeit oder Fütterung gegeben werden (zum Beispiel drei- bis sechsmal täglich). Jede Dosis sollte auf die nächsten 0,5 ml aufgerundet werden. Dabei muss Folgendes berücksichtigt werden:
- Patienten, die noch nie mit Phenylbutyrat behandelt wurden, bekommen als empfohlene Anfangsdosis:
o 8,5 ml/m2 pro Tag (entsprechend 9,4 g/m2 pro Tag) bei einer Körperoberfläche (KOF) <1,3 m2
o 7 ml/m2 pro Tag (entsprechend 8 g/ m2pro Tag) bei einer KOF ≥1,3 m2.
- Patienten, die von Natriumphenylbutyrat auf Phenylbutyrat umgestellt werden, sollten die Ravicti-Dosis erhalten, die die gleiche Menge Phenylbutyrsäure enthält. Die Umrechnung ist wie folgt:
o tägliche Gesamtdosis Ravicti (ml) = tägliche Gesamtdosis Natriumphenylbutyrat-Tabletten (g) x 0,86 bei einer Körperoberfläche (KOF) <1,3 m2
o tägliche Gesamtdosis Ravicti (ml) = tägliche Gesamtdosis Natriumphenylbutyrat-Tabletten (g) x 0,81 bei einer KOF ≥1,3 m2.
Wenn sich der Patient nicht zu einer orthotopen Lebertransplantation entschließt, kann die Therapie mit Ravicti lebenslang erforderlich sein.
Art der Anwendung
Ravicti sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen und über eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen direkt in den Mund gegeben werden. Das Einrühren in ein größeres Volumen einer anderen Flüssigkeit ist zu vermeiden, da Glycerolphenylbutyrat schwerer als Wasser ist. Infolge kann es zu einer unvollständigen Wirkstoff-Aufnahme kommen.
Wie wirkt Ravicti?
Glycerolphenylbutyrat ist ein stickstoffbindender Wirkstoff. Genauer ist es ein Triglycerid mit 3 PBA-Molekülen an einem Glycerolgerüst. Harnstoffzyklusstörungen sind ererbte Mangelerkrankungen von Enzymen oder Transportern, die für die Synthese von Harnstoff aus Ammoniak (NH3, NH4+) erforderlich sind. Fehlen diese Enzyme oder Transporter, akkumulieren toxische Ammoniakkonzentrationen im Blut und Gehirn.
Glycerolphenylbutyrat wird von Pankreaslipasen hydrolysiert. Es liefert PBA, das durch beta-Oxidation zu PAA, dem aktiven Bestandteil von Glycerolphenylbutyrat, umgewandelt wird. PAA wird durch Acetylierung in Leber und Nieren mit Glutamin konjugiert. Infolge bildet sich Phenylacetylglutamin (PAGN). PAGN wird über die Nieren ausgeschieden. Auf molekularer Basis enthält PAGN - wie Harnstoff - 2 Moleküle Stickstoff. So wird der Stickstoff-Abfall eliminiert. Der Stickstoffspiegel im Körper kann auf diese Weise gesenkt und die gebildete Ammoniakmenge verringert werden.
Vorteil von Racicti ist die gleichmäßige Wirkstofffreisetzung. Damit kann der Ammoniak-Spiegel über den gesamten Tag besser kontrolliert werden.
Studienlage Ravicti
Ravicti wurde in einer Studie mit 88 Erwachsenen mit Natriumphenylbutyrat verglichen. Schlüsselindikator für die Wirksamkeit war nach einer vierwöchigen Behandlung die Ammoniak-Konzentration im Blut. Im Ergebnis zeigte sich, dass Ravicti den Ammoniak-Spiegel im Blut mindestens genauso gut kontrolliert wie das Vergleichsmittel. Bei Patienten, die mit Ravicti behandelt wurden, betrug die geschätzte Ammoniak-Konzentration etwa 866 Mikromol pro Liter - verglichen mit etwa 977 Mikromol pro Liter bei Patienten, die mit Natriumphenylbutyrat behandelt wurden. Weitere Studien konnten eine ähnliche Wirkung von Ravicti bei Kindern ab einem Alter von zwei Monaten zeigen.
Nebenwirkungen von Ravicti
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Ravicti zählen Diarrhoe, Flatulenz, Cephalgie, Inappetenz, Nausea, Emesis, Müdigkeit und anormaler Hautgeruch. Des Weiteren sind beispielsweise Vertigo, ventrikuläre Arrhythmien, Tremor, Dyspepsie, Obstipation, abdominelle Beschwerden, Akne, periphere Ödeme und Metrorrhagie möglich.
Gegenanzeigen
Ravicti darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und nicht zur Behandlung einer akuten Hyperammonämie eingesetzt werden.
Besondere Hinweise
Während der Behandlung sind regelmäßige Blutuntersuchungen erforderlich. Nur so kann die tägliche Dosis individuell angepasst werden.
Auch während der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat kann es bei einem Teil der Patienten zu einer akuten Hyperammonämie einschließlich einer hyperammonämischen Enzephalopathie kommen.
Ravicti kann nicht zur Behandlung von akuter Hyperammonämie angewendet werden. Für solche Fälle sind schneller wirkende Behandlungen notwendig.
Verminderte oder fehlende Pankreasenzyme oder Darmerkrankungen mit Folge einer Fett-Malabsorption können zu einer reduzierten oder fehlenden Verdauung von Glycerolphenylbutyrat und/oder Resorption von Phenylbutyrat und einer verminderten Kontrolle des Ammoniaks im Plasma führen. Deshalb sollte die Ammoniak-Konzentration bei Patienten mit Pankreasinsuffizienz oder intestinaler Malabsorption engmaschig überwacht werden.
Bei Krebspatienten, die PAA intravenös erhalten und Phenylacetat-Spiegel im Bereich von 499 bis 1285 μg/ml haben, sind reversible neurotoxische Symptome möglich. Auch wenn dies in klinischen Studien mit UCD-Patienten nicht beobachtet wurde, sollten hohe PAA-Spiegel bei Patienten mit ungeklärter Somnolenz, Verwirrung, Übelkeit und Lethargie mit normalen oder geringen Ammoniakspiegeln vermutet und ausgeschlossen werden.
Bei Nausea, Emesis, Cephalgie, Somnolenz, Verwirrung und Schläfrigkeit ohne hohe Ammoniakspiegel oder andere Erkrankungen, müssen die PAA und PAA-PAGN im Plasma kontrolliert werden. Möglicherweise muss die Glycerolphenylbutyrat-Dosis reduziert oder die Häufigkeit der Dosierung erhöht werden. Das ist insbesondere der Fall, wenn der PAA-Spiegel mehr als 500 μg/l beträgt und das PAA-PAGN-Verhältnis im Plasma 2,5 übersteigt.
Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Anwendung von Glycerolphenylbutyrat nicht empfohlen. Frauen in gebärfähigem Alter müssen während der Therapie mit Ravicti eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Glycerolphenylbutyrat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Deshalb kann auch ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Gemeinsam sollte entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Ravicti zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ravicti verzichtet werden soll. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Ravicti ist als Arzneimittel für seltene Leiden als Orphan-Arzneimittel ausgewiesen. Es wird von der Swedish Orphan Biovitrum GmbH vertrieben.
Weitere Details zu diesem Medikament können Sie der Fachinformation entnehmen.
