Hintergrund
Die Parkinsonerkrankung ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, an der etwa 2% bis 3% der über 65-Jährigen erkranken. „Seit 1990 hat sich weltweit die Zahl der an Parkinson erkrankten Menschen mehr als verdoppelt ", so Univ.-Professor Dr. med. Werner Poewe, Direktor der Neurologie der Universitätsklinik Innsbruck [1]. „Das macht die Suche nach krankheitsmodifizierenden Therapien besonders dringlich.“
Die bisherige medikamentöse Therapie mit herkömmlichen Parkinsonmedikamenten ist in erster Linie auf den Ausgleich des Dopaminmangels bzw. die Wiederherstellung des sensiblen Gleichgewichts aller neurologischen Botenstoffe ausgerichtet.
Exenatid, ein Agonist des Glukagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptors, zeigte in präklinischen Modellen der Parkinsonkrankheit neuroprotektive Wirkungen. GLP-1-Rezeptoren befinden sich nicht nur im Magen-Darm-Trakt, wo die Substanz antidiabetische Wirkung entfaltet, sondern auch im Gehirn. Dort scheint es zur Stabilisierung dopaminerger Neuronenverbindungen zu kommen und somit zur anhaltenden Verbesserung der Parkinsonsymptome.
Zielsetzung
Im Rahmen einer klinischen Studie untersuchten Forscher um Dilan Althauda, ob diese Auswirkungen bei Patienten erkennbar sind [2]. Eine Posthoc-Analyse sollte klären, ob es Patientenmerkmale gibt, die ein Ansprechen der Therapie mit Exenatid vorhersagen lassen, und ob die Therapieeffekte von Exenatid in verschiedenen Subgruppen von Patienten vergleichbar sind [3].
Methodik
Für die monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie in Frage kommende Patienten waren zwischen 25 und 75 Jahre alt, litten an einer idiopathischen Parkinsonerkrankung, erhielten eine dopaminerge Behandlung mit nachlassender Wirkung und befanden sich während der Behandlung im Hoehn- und Yahr-Stadium 2,5 oder niedriger.
Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer regulären Behandlung einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von 2 mg Exenatid oder Placebo über 48 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen Auswaschphase.
Das primäre Untersuchungsziel waren Veränderungen in der MDS-UPDRS-Punkteskala (Movement Disorders Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Teil 3, motorische Symptome) nach 60 Wochen.
Alle Wirksamkeitsanalysen basierten auf einem modifizierten Intent-to-Treat-Prinzip, nach dem Daten aller Patienten, bei denen mindestens eine Untersuchung nach der Randomisierung stattgefunden hatte, berücksichtigt wurden. Die Subgruppen umfassten eine Klassifizierung nach Alter, motorischem Phänotyp, der Dauer und Schwere der Erkrankung, dem Body Mass Index und der Insulinresistenz.
Ergebnisse
Zwischen dem 18. Juni 2014 und dem 13. März 2015 wurden 62 Patienten in die Studie aufgenommen und randomisiert. 32 Patienten wurden der Behandlung mit Exenatid und 30 der Gabe von Placebo zugeordnet. Die primäre Analyse umfasste 31 Patienten in der Exenatidgruppe und 29 Patienten in der Placebogruppe.
Nach insgesamt 60 Wochen, zwölf Wochen nach Absetzen von Exenatid, hatten sich in der Exenatidgruppe die Werte auf der MDS-UPDRS-Skala um 1,0 Punkte (95%-CI -2,6 bis 0,7) verbessert und in der Placebogruppe um 2,1 Punkte (-0,6 bis 4,8) verschlechtert. Die adjustierte mittlere Differenz betrug demnach -3,5 Punkte (-6,7 bis -0,3; p = 0,0318).
Reaktionen an der Injektionsstelle und gastrointestinale Symptome waren häufige unerwünschte Ereignisse in beiden Gruppen. In der Exenatidgruppe traten sechs schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, zwei in der Placebogruppe. Für keines der Ereignisse wurde ein Zusammenhang mit den Interventionen der Studie angenommen.
Subgruppenanalyse
In allen Subgruppen zeigten sich umfassende Verbesserungen der motorischen, aber auch der nichtmotorischen Symptome, der kognitiven Fähigkeiten und der Lebensqualität.
Das beste motorische Therapieansprechen zeigten Patienten mit tremordominantem Parkinson-Phänotyp und niedrigeren Werten im zweiten Teil der MDR-UPDRS-Skala (dieser umfasst motorische Fähigkeiten, z. B. Sprechen, Speichelfluss, Kauen/Schlucken, Ankleiden, Körperpflege, Handschrift, Drehen im Bett, Aufstehen aus dem Sitzen, Gehen/Gleichgewicht und „Freezing“/Gangblockaden).
Ältere Patienten und Patienten mit einer Krankheitsdauer von über zehn Jahren sprechen weniger gut auf die Therapie an als jüngere Patienten mit kürzerer Erkrankungsdauer.
Fazit
Exenatid reduzierte signifikant die Verschlechterung der motorischen Symptome bei Patienten mit Parkinson. Die positiven Effekte hielten über die Expositionsdauer hinaus an. Ob Exenatid die zugrunde liegende Pathophysiologie der Erkrankung beeinflusst ist unbekannt.
„Die Daten zur Wirksamkeit von Exenatid bei der Parkinsonkrankheit sind von großem Interesse, da sie auf einen völlig neuartigen Wirkmechanismus mit Bezug zur Insulin-Signaltransduktion hinweisen,“ erklärt Poewe. Dennoch sind weitere Studien erforderlich, um einen möglichen krankheitsmodifizierenden Effekt sicher nachzuweisen.“
Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT01971242 registriert und wurde von der Michael J Fox Foundation for Parkinson's Research finanziell unterstützt.
