Parkinson-Therapeutika

Anwendung

Parkinson-Therapeutika werden angewendet zur Behandlung der Erkrankung Parkinson. Parkinson ist eine neurologische Erkrankung, die das extrapyramidal-motorische System (EPS) und die Basalganglien betrifft. Leitsymptome von Parkinson sind:

• Hypokinese
• Rigor
• Tremor
• posturale Instabilität

Wirkmechanismus

Die medikamentöse Therapie setzt vor allem darauf, das Dopaminangebot zu erhöhen und das Ungleichgewicht der Neurotransmitter zu regulieren. Levodopa ist ein Prodrug von Dopamin, das bei Parkinson aufgrund seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, angewendet wird. Levodopa kann auf beiden Seiten der Blut-Hirn-Schranke zu Dopamin metabolisiert werden und wird daher normalerweise zusammen mit einem Dopa-Decarboxylase-Hemmer wie Carbidopa oder Benserazid verabreicht. Sobald Levodopa die Blut-Hirn-Schranke passiert hat, wird es zu Dopamin metabolisiert und ergänzt die niedrigen endogenen Dopaminspiegel, um die Symptome der Parkinson-Krankheit zu behandeln.

Insgesamt sind fünf Dopaminrezeptortypen aus zwei dopaminergen Unterfamilien bekannt.

• Die Unterfamilie der dopaminergen D₁-Rezeptoren besteht aus D₁- und D₅-Subrezeptoren, die mit Dyskinesien assoziiert sind.
• Die Unterfamilie der dopaminergen D₂-Rezeptoren besteht aus D₂-, D₃- und D₄-Subrezeptoren, die mit einer Verbesserung der Symptome von Bewegungsstörungen in Verbindung gebracht werden.

Daher sind agonistische Aktivitäten, die spezifisch für Rezeptoren der D₂-Subfamilie sind, hauptsächlich D₂- und D₃-Rezeptor-Subtypen, die primären Ziele von dopaminergen Antiparkinson-Mitteln. Es wird angenommen, dass die postsynaptische D₂-Stimulation hauptsächlich für die Antiparkinson-Wirkung von Dopaminagonisten verantwortlich ist, während die präsynaptische D₂-Stimulation mit neuroprotektiven Wirkungen in Verbindung gebracht wird.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Levodopa gehören Herz-Kreislauf-Störungen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Nach längerer Therapie (mehrere Jahre) verstärkt Levodopa offenbar auch die On-Off-Symptomatik bei Parkinson. Der Begriff On-Off-Symptomatik beschreibt den nicht vorhersehbaren Wechsel von Phasen guter Beweglichkeit mit Bewegungsstarre.

Eine hohe dopaminerge Aktivität im mesolimbischen Weg des Gehirns verursacht Halluzinationen und Wahnvorstellungen; Diese Nebeneffekte von Dopaminagonisten treten bei Patienten mit Schizophrenie auf, die eine Überreaktion in diesem Bereich des Gehirns aufweisen. Die halluzinogenen Nebenwirkungen von Dopaminagonisten können auch auf einen 5-HT_2A-Agonismus zurückzuführen sein.

Darüber hinaus hemmen Dopamin und Dopaminagonisten die Prolaktinsekretion durch Bindung an D₂-Rezeptoren laktotroper Zellen.

Wirkstoffe

Mittel der Wahl ist Levodopa (L-Dopa), das Prodrug von Dopamin. Im Gegensatz zum eigentlichen Neurotransmitter ist die Vorstufe in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. L-Dopa-Medikamente enthalten jeweils Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer (Carbidopa oder Benserazid).

Neben L-Dopa-Präparaten ist die Gabe von Dopaminagonisten üblich. Diese Medikamente verstärken die noch vorhandene Dopaminwirkung indem sie die Dopamin-Rezeptoren stimulieren. Typische Vertreter sind klassische Mutterkornalkaloide als Ergot-Dopaminagonisten wie Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid und Pergolid. Des Weiteren kommen selektive D2-Rezeptoragonisten wie Apomorphin, Pramipexol und Ropinirol als Non-Ergot-Dopaminagonisten in Frage.

COMT-Hemmer wie Entacapon und Tolcapon steigern die Dopaminkonzentration im zentralen Nervensystem (ZNS) indem sie das Levodopa und Dopamin abbauende Enzym Catechol-O-Methyltransferase kompetitiv hemmen. COMT-Hemmer werden grundsätzlich zusammen mit Levodopa verabreicht.

MAO-B-Hemmer wie Safinamid, Selegilin und Rasagilin verlangsamen den Dopaminabbau im Gehirn.

Eine verbesserte Beweglichkeit kann mit Amantadin erreicht werden – insbesondere in der akinetischen Krise. Der Wirkstoff bremst die Überaktivität acetylcholinerger striataler Interneurone und wirkt als schwacher Antagonist an NMDA-Rezeptoren. Darüber hinaus vermindert Amantadin die Dopamin-Wiederaufnahme in die präsynaptischen Neuronen und steigert so das Dopaminangebot im ZNS.

Gegen Muskelzittern werden mitunter Anticholinergika wie Biperiden oder Bornaprin verordnet. Aufgrund ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils haben diese Wirkstoffe beim Idiopathischen Parkinson-Syndrom aber kaum noch Relevanz.

Gentherapeutika

Bei der Gentherapie werden gentechnische modifizierte Viren beidseits in das Striatum injiziert. Die Virusvektoren sind mit Informationen beladen, die die Synthese der Dopamin-bildenden Enzyme Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase, DGTP-Cyclohydrolase und Tyrosinhydroxylase unterstützen. Infolge wird die Dopaminausschüttung in der striatalen Hirnzellpopulation gesteigert. Befürworter dieser Therapieform setzen auf einen langanhaltenden Behandlungserfolg.