Es ist die Mehrheit der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die keine allogene Stammzelltransplantation (alloSZT) erhalten – weil sie nicht dafür geeignet sind, diese Therapie ablehnen oder aus anderen Gründen nicht erhalten, erklärte Professor Dr. Gail J. Roboz, Direktorin des klinischen und translationalen Leukämieprogramms an der Weill Cornell Universitätsklinik in New York [1]. Bei intermediärem oder ungünstigem zytogenetischen Risiko gilt aber, dass so viele Patienten wie möglich eine alloSZT erhalten sollten, betonte sie. Nur so ist für sie die Chance eines 5-Jahres-Überlebens gut.
Verzicht auf alloSZT bei CBF-AML und NPM-Mutation prüfen
Bei einer AML mit günstigem zytogenetischen Risiko kann die Gabe von Gemtuzumab-Ozogamicin (GO) im Rahmen der intensiven Chemotherapie-Induktion die Rezidivrate verringern und die Rate des Gesamtüberlebens (engl. overall survival, OS) auch ohne alloSZT auf 75,5% nach fünf Jahren verbessern [2].
Bei Core-Binding-Faktor AML lässt sich GO auch bei über 60-Jährigen mit einer intensiven Chemotherapie kombinieren, wenn man gegebenenfalls die Cytarabindosis anpasst, erläuterte Roboz. Die Indikation zu einer alloSZT muss auch bei Patienten mit einer AML und NPM1-Mutation mit Bedacht gestellt werden. Wenn zuvor eine PCR-Reduktion der NPM1-Mutation von 4 oder 5 log-Stufen erreicht wurde, kann man mit der alloSZT mehr schaden als nutzen, meinte sie [3].
Keine unwirksame Chemotherapie-Konsolidierung und Erhaltung!
Bei den nicht fitten, häufig älteren Patienten, die grundsätzlich nicht für eine alloSCT infrage kommen, haben die Versuche, mit einigen Zyklen einer konsolidierenden intensiven Chemotherapie das Gesamtüberleben zu verbessern, keine großen Erfolge gehabt [4].
Roboz kritisierte, dass sie immer noch Patienten sehe, die multiple Zyklen Cytarabin erhalten. Das habe keinen Sinn, sagte sie. Auch viele andere Versuche, Rezidive zu verhindern und das Überleben zu verlängern, sind gescheitert – bis hin zu einer Immuntherapie mit Nivolumab [5]. Die Patienten wurden mit vielem traktiert, was nicht wirkte und das sie nicht gut vertrugen, betonte Roboz. Das sollte man ihnen ersparen.
Die Wende kam mit Azacitidin
In einer Phase-III-Studie der HOVON-Studiengruppe verbesserte Azacitidin s.c. nach zwei Zyklen einer intensiven Chemotherapie das krankheitsfreie Überleben von über 60-jährigen Patienten mit AML oder einem myelodysplastischen Syndrom mit refraktärer Anämie [6]. Die QUAZAR-Studie mit oralem Azacitidin zeigte danach erstmals einen Vorteil im Gesamtüberleben von 9,9 Monaten durch eine Erhaltungstherapie nach einer intensiven Chemotherapie bei über 55-jährigen Patienten ohne Transplantationsoption in erster Komplettremission (CR) oder unvollständigen hämatologischen Remission (CRi) [7]. Das galt auch für viele Subgruppen und beispielsweise für Patienten mit NPM1- oder FLT3-Mutation, sagte Roboz [7, 8].
Die hämatologische und gastrointestinale Toxizität von Azacitidin ist vor allem in den ersten beiden Zyklen relevant, aber beherrschbar, betonte sie. Wichtig sei, die Empfehlungen zum Management der Nebenwirkungen zu beherzigen [9]. Es gebe Patienten, die würden die Therapie schon über Jahre einnehmen, sagte sie. Wahrscheinlich würden Patienten so nicht geheilt, aber die Klone bei einigen dauerhaft unterdrückt.
Der nächste Schritt: Venetoclax-Azacitidin – nicht für alle?
Die Hinzunahme von Venetoclax zu Azacitidin sorgte in der VIALE-A-Studie für einen weiteren Überlebenszeitgewinn von 5,1 Monaten gegenüber Placebo-Azacitidin. Auch diese Kombination ist eine Dauertherapie und es ist wesentlich, die Empfehlungen zum Therapiemanagement einzuhalten, um die Therapie dauerhaft durchzuführen, betone Roboz. Weitere Kombinationen werden geprüft. Dabei ist offen, wie lange und in welcher Dosis welcher Wirkstoff notwendig ist.
Fazit für die Praxis
Roboz nannte ihre persönlichen Einschätzungen zum aktuellen Zeitpunkt:
- Ältere Patienten mit einem intermediären oder hohen zytogenetischen Risiko sollten nicht mit unnötig vielen Zyklen Hochdosis-Cytarabin belastet werden.
- Wer unter Azacitidin s.c. stabil ist, sollte nicht auf Azacitidin oral umgestellt werden.
- Es kann lohnen, die Eignung für eine Transplantation immer wieder zu überprüfen, der Status kann sich ändern.
- Wenn Patienten die kontinuierliche Therapie mit Azacitidin oder mit Venetoclax-Azacitidin tolerieren, kann diese Therapie auch fortgesetzt werden, wenn eine MRD messbar ist. Es werden mit der Therapie Klone unterrückt, nicht eradiziert, und ein Absetzen dieser effektiven Therapie kann zu einem Aufflammen der der Erkrankung führen.
- Für Azacitidin als Monotherapie wie in Kombination mit Venetoclax gibt es publizierte Empfehlungen zum Therapiemanagement, die helfen, das Leben bei guter Lebensqualität zu verlängern.
