Hintergrund
Patienten mit Lymphomen, die nicht auf die kombinierte Standardchemotherapie (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon [R-CHOP]) ansprechen oder rezidivieren, haben eine schlechte Prognose. Durch Genexpressionsanalysen können biologisch unterschiedliche Subtypen des aggressiven diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (diffuse large B-cell lymphoma [DLBCL]) identifiziert werden.
Daten mehrerer retrospektiver Studien an Patienten, die mit R-CHOP oder CHOP-ähnlichen Therapien behandelt wurden, haben gezeigt, dass der aktivierte B-Zell-Subtyp (activated B-cell [ABC]) des DLBCL mit einem geringeren Überleben verbunden ist als der Keimzentrums-B-Zell-Subtyp (germinal center B-cell [GCB]).
Bortezomib ist ein Arzneistoff aus der neuen Wirkstoffklasse der Proteasom-Inhibitoren, der die Wirkung von zellulären proteinabbauenden Komplexen blockiert. Als Monotherapie zeigte Bortezomib eine eingeschränkte Wirkung beim DLBCL, war jedoch in einer Phase-2-Studie erfolgreich mit Standard-Chemotherapien kombiniert worden.
In einer weiteren Phase-2-Studie überlebten Patienten mit dem ABC-Subtyp nach einer Kombinationsbehandlung mit R-EPOCH (Rituximab, Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) und Bortezomib länger progressionsfrei als Patienten mit dem GBC-Subtyp.
Zielsetzung
Ein Wissenschaftlerteam um Professor Andrew Davies vom Cancer Research UK Centre und der Clinical Trials Unit an der University of Southampton in Großbritannien untersuchte, ob die Ergänzung der kombinierten Standardchemotherapie (BR-CHOP) um Bortezomib die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit diesen Subtypen verbessern kann [1].
Methodik
In die prospektive, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (REMoDL-B) wurden Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL und ECOG-Status ≤2 aufgenommen. Den Subtyp des Lymphoms bestimmten die Forscher aus RNA, die aus formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Proben aus der Routinediagnose extrahiert wurde, mithilfe molekularbiologischer cDNA-vermittelter Annealing-, Selektions-, Extensions- und Ligationstests.
Alle Patienten erhielten einen ersten Zyklus mit R-CHOP. Innerhalb jeder Untergruppe (ABC- oder GCB-Subtyp) wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder einer Weiterbehandlung mit R-CHOP oder BR-CHOP zugeordnet und erhielten fünf Zyklen des ihnen zugewiesenen Behandlungsschemas.
Alle Patienten wurden nach Abschluss der Chemotherapie für fünf Jahre weiter überwacht. Der primäre Ergebnisparameter war das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Parameter waren unter anderem das Gesamtüberleben, das ereignis- und das krankheitsfreie Überleben, die Zeit bis zur Progression, Sicherheitsparameter und Daten zur Lebensqualität.
Ergebnisse
Die Forscher nahmen 1.128 Patienten an 107 Zentren in England und in der Schweiz in die Studie auf. 918 (81%) Patienten wurden molekularbiologisch klassifiziert, 244 [27%] mit ABC-Subtyp, 475 [52%] mit GBC-Subtyp und 199 [22%] mit nicht klassifiziertem Subtyp. Nach dem ersten R-CHOP-Zyklus wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung zugeordnet und erhielten entweder R-CHOP (n = 459) oder RB-CHOP (n = 459).
Die Analysen ergaben für die Ergänzung von Bortezomib bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,7 Monaten keinen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Gesamtpopulation (30-monatiges progressionsfreies Überleben 70,1% [95%-KI 65,0-74,7] mit BR-CHOP vs. 74,3% [69,3–78,7] mit RB-CHOP; Hazard Ratio 0,84, 95%-KI 0,6–1,11; p = 0,23). Auch in den Analysen nach GBC-, ABC- und nicht klassifizierten Subtypen fanden die Forscher keine Vorteile für die Bortezomib-Gruppe.
Das häufigste unerwünschte Ereignis Grad 3 oder höher war die hämatologische Toxizität. RB-CHOP war nicht mit einer erhöhten hämatologischen Toxizität assoziiert (178 [39,8%] Patienten mit R-CHOP und 187 [42,1%] Patienten mit RB-CHOP). Eine Neuropathie Grad 3 oder höher trat bei 17 (3,8%) Patienten mit RB-CHOP gegenüber acht (1, 8%) Patienten mit R-CHOP auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 190 (42,5%) Patienten mit R-CHOP, einschließlich fünf behandlungsbedingter Todesfälle, und bei 223 (50,2%) Patienten bei RB-CHOP, einschließlich vier behandlungsbedingter Todesfälle, auf.
Fazit
Die Studienautoren folgern, dass R-CHOP ein guter Standard für die Behandlung der meisten Patienten mit DLBCL ist. Explorativen Analysen zufolge könnten möglicherweise Hochrisiko-Subgruppen von der Zugabe eines Proteasom-Inhibitors zur Standardtherapie profitieren. Dies sollte in weiterführenden Studien untersucht werden.
Unter Berücksichtigung der Einschränkungen der aktuellen Studie und der Ergebnisse anderer Studien vermutet Fabrice Jardin vom Department of Clinical Hematology an der Rouen University in Frankreich, dass die Betrachtung der Ursprungszelle allein weder ausreichend für Therapieoptimierung noch Prognose ist - und dass einzelne Biomarker möglicherweise für eine bessere Patientenselektion relevanter sind [2].
Die Studie ist unter der Nummer NCT01324596 bei ClinicalTrials.gov registriert und wurde finanziell von Janssen-Cilag, Bloodwise, und Cancer Research UK unterstützt.
