Die CAR-T-Zelltherapie hat sich als wirksame Behandlungsoption für B-Zell-Malignome wie das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) und die akute lymphatische Leukämie (ALL) etabliert. Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hingegen sind die bisherigen klinischen Ergebnisse heterogen. Auf dem diesjährigen European CAR T-cell Meeting stellte Dr. Tanya Siddiqui aktuelle Daten zum Einsatz von CAR-T-Zellen bei CLL vor und diskutierte zentrale Fragen zur Indikationsstellung: Welche Voraussetzungen rechtfertigen den Einsatz dieser Therapie? Und welche Patienten profitieren am meisten?
Langfristige Remission durch CAR-T-Zellen bei CLL?
In der Vergangenheit gab es vereinzelt Fälle von CLL-Patienten, die nach einer CAR-T-Therapie eine Langzeitremission zeigten. Eine Studie der University of Pennsylvania zeigte, dass zwei Patienten mit therapieresistenter CLL nach einer Behandlung mit CAR-T19-Zellen (Tisagenlecleucel, Tisa-cel) mehr als zehn Jahre in Remission blieben.
Die CAR-T-Zellen waren noch Jahre nach der Infusion nachweisbar, was auf eine langanhaltende antileukämische Wirkung hindeutet. Da es sich um Einzelfälle handelt, bleibt jedoch unklar, ob dies auf eine generelle Wirksamkeit der Therapie hinweist oder durch individuelle Faktoren begünstigt wurde. In den bisher durchgeführten größeren Studien konnte eine solche lange Remission nicht konsistent nachgewiesen werden.
TRANSCEND-CLL-004: Neue Erkenntnisse zur Wirksamkeit
Die multizentrische Phase-I/II-Studie TRANSCEND-CLL-004 (NCT03331198) untersuchte Lisocabtagen Maraleucel (Liso-Cel) bei vorbehandelten CLL-Patienten, die unter einer Therapie mit Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren (BTKi) oder Venetoclax progredient waren. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien. Primärer Endpunkt war die Rate kompletter Remissionen (CR/CRi) nach den Kriterien des iwCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia), sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR [overall response rate]) und die minimale Resterkrankung (uMRD4 [undetectable Minimal Residual Disease at a sensitivity of 10-⁴]) in Blut und Knochenmark.
Wirksamkeit von Liso-Cel: Dose Level 2 im Fokus
In der TRANSCEND-Studie erreichten 20 % der Patienten in Dose Level 2 (DL2) eine komplette Remission (CR/CRi). Besonders relevant war die uMRD4-Rate, die im Blut bei 66 % und im Knochenmark bei 60 % lag. Eine hohe uMRD4-Rate ist ein Indikator für eine tiefe Remission und korreliert mit einem längeren progressionsfreien Überleben. Dennoch bleibt die CR-Rate vergleichsweise niedrig.
Welche Patienten profitieren am meisten?
Post-hoc-Analysen zeigten, dass Patienten mit geringem Tumorvolumen, weniger als drei vorangegangenen Therapielinien und ohne TP53-Mutationen bessere Ansprechraten aufwiesen. Vermutlich begünstigt eine geringere Tumorlast eine bessere Expansion der CAR-T-Zellen und eine längere Persistenz. Patienten mit einer hohen Tumorlast von mehr als fünf Zentimetern Lymphknotendurchmesser oder erhöhten LDH-Werten hatten dagegen schlechtere Ergebnisse.
Kombinationstherapie als Optimierungsansatz?
Ein vielversprechender Therapieansatz ist die Kombination von Liso-Cel mit Ibrutinib. In der TRANSCEND-Studie zeigte diese Kombination eine erhöhte uMRD4-Rate von 96 % und eine Gesamtansprechrate von 86 %. Ibrutinib könnte die Regenerationsphase der CAR-T-Zellen verbessern, indem es das immunologische Mikromilieu moduliert und günstige Bedingungen für die Expansion der transfundierten T-Zellen schafft.
Sicherheitsprofil: CRS und neurologische Ereignisse
CAR-T-Zelltherapien sind mit spezifischen Nebenwirkungen verbunden, insbesondere dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS [cytokine release syndrome]) und neurologischen Ereignissen. Unter Liso-Cel traten CRS in 85 % der Fälle auf, meist in milder Form mit Grad 1 oder 2. Die Kombination mit Ibrutinib reduzierte das CRS-Risiko leicht auf 80 %. Schwere neurologische Ereignisse vom Grad 3 oder 4 traten in 2 % der Fälle auf. Patienten mit hoher Tumorlast hatten tendenziell ein höheres Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.
Zukunftsaussichten: Wie lässt sich das Ansprechen verbessern?
Die TRANSCEND-Studie zeigt, dass CAR-T-Zellen bei CLL wirksam sein können, aber nur eine Minderheit der Patienten eine dauerhafte komplette Remission erreicht. Zukünftige Optimierungen könnten die Patientenselektion nach Biomarkern wie TP53 und Tumorlast, Kombinationstherapien mit BTKi oder Venetoclax sowie die Weiterentwicklung von Lymphodepletionsstrategien umfassen. Neue CAR-Designs mit verbesserter Persistenz könnten ebenfalls eine Schlüsselrolle spielen.
CAR-T-Zelltherapie in CLL: Potenzial und Herausforderungen
CAR-T-Zellen sind eine vielversprechende Therapieoption für Patienten mit refraktärer CLL, insbesondere nach Versagen von BTKi- und BCL2-Inhibitoren. Liso-Cel zeigt vielversprechende Remissionsraten, insbesondere in Kombination mit Ibrutinib. Herausforderungen bleiben jedoch die niedrige Rate kompletter Remissionen und die Identifizierung der Patienten, die am meisten profitieren. Weitere randomisierte Studien sind notwendig, um die Rolle der CAR-T-Zelltherapie in der Behandlungslandschaft der CLL besser zu definieren.
