Keine einheitlichen Behandlungsrichtlinien
Für das sich schnell entwickelnde Feld der CAR-T-Zelltherapie fehlen allgemein akzeptierte Behandlungsrichtlinien. Die European Society of Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ging daher von großen Unterschieden zwischen europäischen Zentren bezüglich Prävention, Diagnose und Management von Kurz- und Langzeitkomplikationen aus.
Um die Unterschiede zwischen den einzelnen EBMT-Zentren zu erfassen sowie medizinische Erfordernisse und spezielle Bereiche für zukünftige Forschungen zu identifizieren, führte die EBMT-Arbeitsgruppe Transplant Complications Working Party eine Umfrage unter 227 EBMT CAR-T-Zellzentren durch [1].
Umfrage zu kommerziell verfügbaren CAR-T-Produkten
Die Umfrage wurde zwischen Februar und April 2023 durchgeführt. Die in diesem Zeitraum von 106 Zentren (47%) zurückerhaltenen, komplett ausgefüllten Fragebögen gingen in die Analyse ein. Fragen bezogen sich insbesondere auf die Themen Produktauswahl, CAR-T-Zell-Logistik, Management des Zytokinfreisetzungssyndroms (cytokine release syndrome, CRS) und des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), sowie des Managements in späteren Phasen einschließlich Zytopenien.
Die Umfrage konzentrierte sich auf die kommerziell verfügbaren CAR-T-Zellprodukte in Europa:
- Tisagenlecleucel [Tisa-Cel] von Novartis (Kymriah)
- Axicabtagene ciloleucel [Axi-Cel] von Kite/Gilead (Yescarta)
- Lisocabtagene maraleucel [Liso-Cel] von Bristol-Myers-Squibb (Breyanzi)
- Brexucabtagene autoleucel [Brexu-Cel] von Kite/Gilead (Tecartus)
- Idecabtagene vicleucel [Ide-Cel] von Bristol-Myers-Squibb (Abecma) und
- Ciltacabtagene autoleucel [Cilta-Cel] von Janssen (Carvykti).
Verschiedene Kriterien für Produktauswahl entscheidend
Ein Thema waren die Kriterien auf deren Basis Zentren die Auswahl für ein bestimmtes Produkt treffen. So sind z.B. für die Behandlung des großzelligen B-Zelllymphoms derzeit drei Therapien zugelassen (Kymriah, Yescarta und Breyanzi). Das am häufigsten genannte Kriterium war bessere Effektivität (81%), danach wurden Verfügbarkeit von Produktionsslots (41%), bessere Verträglichkeit (35%) und die Möglichkeit der Kryokonservierung (28%) genannt. Die Autoren des EBMT-Berichts betonen, dass hochqualitative Real-World-Daten erforderlich sind, da die zulassungsrelevanten klinischen Studiendaten keinen Wirksamkeitsvergleich zulassen.
Ambulante Betreuung spielt in Europa kaum eine Rolle
Große Unterschiede wurden hinsichtlich der Betreuung der Patienten vor, während und nach Verabreichung der CAR-T-Zellen verzeichnet. So entlässt die Mehrzahl der Zentren (53%) ihre Patienten ohne schwere Komplikationen 11-14 Tagen nach der CAR-T-Infusion. 27% der Zentren entlässt die Patienten später und 18% früher, bereits 8-10 Tage nach Infusion. Nur wenige Zentren (2%) entlassen ihre Patienten innerhalb der ersten 8 Tage nach Infusion. Die ambulante Betreuung kurz nach Infusion spielt folglich in Europa keine Rolle, im Gegensatz zu den USA. Die Autoren plädieren für die Schaffung struktureller und regulatorischer Grundlagen, um frühzeitige Entlassung und ambulante Betreuung zu ermöglichen.
Kein einheitliches Management von CRS und ICANS
Große Variabilität wurde bezüglich des Komplikationsmanagements bei Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS), Immuneffektorzell-assoziiertem Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrom, ICANS) und später auftretenden Problemen wie Immunglobulinmangel und anhaltende Zytopenien festgestellt. Insbesondere das Management steroidrefraktärer Fälle und sehr schwerer Formen von CRS/ICANS bedarf einer Harmonisierung.
Die bereits weit verbreitete Anwendung des Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra sollte in künftigen Leitlinien empfohlen werden. Bezüglich der optimalen Dosierung sind jedoch dringend mehr Daten erforderlich. Etwa zwei Drittel der Zentren setzt dieses derzeit in relativ niedrigen, für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassenen Dosierungen ein (100-200 mg/Tag). Etwa ein Drittel nutzt höhere Dosen (300-1000 mg/Tag), möglicherweise auf Grundlage von Berichten, dass für effektive Behandlung schwerer CRS/ICANS-Fälle höhere Dosen erforderlich sind.
Fazit
Für ein besseres Management CAR-T-Zell-assoziierter Komplikationen sind mehr und qualitativ bessere klinische und Real-World-Daten erforderlich sowie eine Harmonisierung. Dazu könnten Konzepte für das Komplikationsmanagement in klinische CAR-T-Zellstudien integriert werden, so die Autoren. Die von der EBMT und der European Hematology Association (EHA) gegründete GoCART Koalition bietet weitere Optionen. Hier arbeiten Patientenvertreter, Ärzte, Repräsentanten von Pharmafirmen, Behörden, Krankenkassen und medizinischen Organisationen zusammen, um das Potenzial zellulärer Therapien zu maximieren. Konkrete Aufgabenbereiche, denen sich die EBMT und GoCART künftig widmen wollen, sind z.B. umfangreichere und genauere Bewertungen CAR-T-Zell-assoziierter Komplikationen in Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung (post-authorization safety studies, PASS) und in EBMT-Datenformularen für Zelltherapie sowie die Durchführung von Workshops durch Harmonisierungskomitees.
