Paracetamol ist weltweit eines der am häufigsten verwendeten Medikamente während der Schwangerschaft. Schätzungen zufolge nutzen es mehr als 50% der schwangeren Frauen.
Paracetamol wird oft eingenommen, um Schmerzen und Fieber zu lindern. Es kann nicht nur der Schwangeren selbst Erleichterung verschaffen, sondern auch negative gesundheitliche Auswirkungen auf den Fötus verhindern, die durch die mütterlichen Symptome ausgelöst werden. In Metaanalysen zeigten sich jedoch Zusammenhänge zwischen der pränatalen Exposition gegenüber Paracetamol und neurologischen Verhaltensproblemen bei Kindern, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen.
Paracetamol immer wieder in der Kritik
In einer 2021 im Journal »Nature Reviews Endocrinology« veröffentlichten Konsenserklärung mahnten Wissenschaftler, dass schwangere Frauen Medikamente mit Paracetamol nur mit größter Vorsicht anwenden sollten [1].
Die Rolle der Indikation
In Studien, die einen Zusammenhang zwischen einer Paracetamol-Einnahme in der Schwangerschaft und neurologischen Verhaltensproblemen beim Kind feststellten, wurde auch die Einnahme-Indikation, also zum Beispiel Fieber, Schmerzen oder Infektion, kontrolliert. Forschungen weisen auf eine Korrelation zwischen der pränatalen Paracetamol-Exposition und einem niedrigeren Intelligenzquotienten (IQ) hin, wenn fieberfreie Mütter das Arzneimittel angewendet haben. Eingenommen bei Fieber ließen sich jedoch weder Paracetamol noch Fieber mit dem IQ assoziieren.
Daraus ließe sich ableiten, dass sich die Anwendung von Paracetamol während der Schwangerschaft nicht negativ auf den Fötus auswirkt, wenn es zur Fiebersenkung verwendet wird. Eine andere Erklärung könnte sein, dass Frauen Paracetamol zur Fiebersenkung für kürzere Zeit oder in niedrigeren Dosen anwendeten als Frauen, die Paracetamol aus anderen Gründen einnahmen.
Wirkmechanismus unklar
Es ist zwar bekannt, dass Paracetamol die Plazentaschranke passieren kann, die Wirkungsmechanismen für seinen Effekt auf Föten ist jedoch unbekannt. Untersuchungen an Mausmodellen haben gezeigt, dass Paracetamol das Endocannabinoidsystem beeinflussen kann, das mit neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Über die Wirkung von Paracetamol auf die fötale Leber ließe sich eine Beeinträchtigung der Immunentwicklung und darüber auch der Neuroentwicklung ableiten. Die Anwendung von Paracetamol während der Schwangerschaft könnte auch das mütterliche und fetale Darmmikrobiom stören, was zu neurologischen Entwicklungsproblemen führen könnte.
Die Rolle von pränatalem Stress
Zahlreiche Forschungsarbeiten zeigten einen Zusammenhang zwischen pränatalem Stress und Verhaltensproblemen bei den Nachkommen auf. Es ist jedoch noch unzureichend untersucht, inwieweit pränataler Stress mit der Anwendung von Paracetamol während der Schwangerschaft verbunden ist.
Zielsetzung
Das Forscherteam um Professor Dr. Kristin K. Sznajder vom Pennsylvania State University College of Medicine in Hershey wollte untersuchen, welche Rolle pränataler Stress beim Zusammenhang zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und neurologischen Verhaltensproblemen der Nachkommen im Alter von drei Jahren spielt.
Methodik
Sznajder und ihre Kollegen verwendete Daten von 2.422 Mutter-Kind-Paaren aus der First Baby Study (FBS), einer prospektiven Kohortenstudie aus Pennsylvania, USA. Primäres Ziel der FBS war es zu untersuchen, wie sich die Entbindungsart beim ersten Kind auf nachfolgende Geburten auswirkt.
Angaben zur Medikamenten-Einnahme
Die Teilnehmerinnen wurden erstmals während ihres dritten Schwangerschaftstrimesters telefonisch befragt. Postpartale Interviews wurden 1, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 Monate nach der Geburt durchgeführt. In dem während der Schwangerschaft durchgeführten Interview wurden die Frauen auch nach ihrer Medikamenteneinnahme befragt. Die Angaben zu Dosis und Häufigkeit waren oft unspezifisch, wie „eine Tablette ab und zu“.
Angaben zur kindlichen Entwicklung
Zusätzlich standen den Autoren Einschätzungen zur neurologischen Entwicklung und zum Verhalten der Kinder im Alter von drei Jahren zur Verfügung. Diese beruhten auf der 99 Punkte umfassenden Child Behavior Checklist (CBCL), einem Elternfragebogen, den die Mütter ausgefüllt hatten. Der Fragebogen umfasst sieben Syndrom-Skalen und gilt als ein valides Instrument, um bei Kindern im Alter von anderthalb bis fünf Jahren Entwicklungsverzögerungen, Autismus-Spektrum-Störungen und Aufmerksamkeitsdefizitstörungen zu identifizieren.
Angaben zur mütterlichen Belastung
Im Basisinterview wurde die psychosoziale Belastung der Teilnehmerinnen gemessen. Dazu wurden Instrumente wie die Psychosocial Hassles Scale (PHS) und die Edinburgh Depression Scale (EDS) verwendet. Beim PHS-Fragebogen reichte die Gesamtpunktzahl von 12 (kein Stress) bis 48 Punkte (hoher Stress). Die Gesamtpunktzahl wurde in drei Kategorien eingeteilt: 12 bis 16 Punkte (geringe Belastung), 17 bis 20 Punkte (mittlere Belastung) und 21 bis 48 Punkte (hohe Belastung).
EDS ist ein Zehn-Punkte-Maß für Depressionen und wird häufig während und nach der Schwangerschaft verwendet. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 (keine Depression) bis 30 (starke Depression). Es wurde der empfohlene Cutoff-Score von 13 oder höher verwendet, um eine wahrscheinliche Depression anzuzeigen.
Es wurden auch mögliche Störfaktoren wie soziodemografische Faktoren, die Gesundheitsgeschichte vor der Schwangerschaft und Gesundheitsgewohnheiten während der Schwangerschaft untersucht, nach denen die Frauen ebenfalls im Baseline-Interview befragt worden waren.
Statistische Analysen
Analysen wurden in SAS (Version 9.4) und SPSS (Version 28, 2021) durchgeführt. Wenn Mütter eines der Items in einer der CBCL-Syndrom-Skalen übersprangen, verwendeten das Forscherteam die individuelle Mittelwertimputation, eine häufig verwendete Methode der Datenimputation für skalierte Werte. Frauen, denen mehr als ein Item in einer der Syndromskalen fehlte, wurden nicht in die Analysen für diese Skala aufgenommen.
Mütterliche Eigenschaften und Eigenschaften der Kinder wurden anhand des Paracetamol-Expositionsstatus unter Verwendung zweiseitiger Chi-Quadrat-Tests verglichen. Die Wissenschaftler verwendeten multivariable logistische Regressionsmodelle mit einer Binomialverteilung und einem Logit-Link, um die Assoziationen zwischen der Paracetamol-Exposition während der Schwangerschaft und den Ergebnissen der CBCL-Syndrom-Skala zu messen. Variablen wurden als Confounder in jedes der Ergebnismodelle aufgenommen, wenn sie signifikant mit der Anwendung von Paracetamol während der Schwangerschaft und den Ergebnissen der CBCL-Syndrom-Skala assoziiert waren.
Ergebnisse
Es gaben 1.011 der 2.422 Frauen (41,7%) an, Paracetamol während der Schwangerschaft verwendet zu haben. Die Frauen waren eher weiße Nicht-Hispanierinnen und privat versichert und hatten öfter während der Schwangerschaft Alkohol konsumiert. Sie nahmen auch eher andere rezeptfreie Medikamente (49,6%) während der Schwangerschaft ein als Frauen, die kein Paracetamol einnahmen (27,1%).
Bei Frauen, die Paracetamol einnahmen, wurde mit größerer Wahrscheinlichkeit Angst oder Depression diagnostiziert, bevor sie schwanger wurden, und sie berichteten mit größerer Wahrscheinlichkeit über ein hohes Maß an Stress während der Schwangerschaft. Von den Frauen, die während der Schwangerschaft über geringen Stress berichteten, gaben 36,9% an, Paracetamol während der Schwangerschaft zu verwenden, während 44,2% der Frauen mit mittlerem Stress und 45,3% der Frauen mit hohem Stress angaben, Paracetamol zu verwenden.
In unbereinigten Analysen war die Einnahme von Paracetamol mit höheren Punktzahlen beim Kind in drei der CBCL-Syndrom-Skalen verbunden: Zurückgezogenheit, Schlafprobleme und Aufmerksamkeitsprobleme. Nach Adjustierung von Störfaktoren, einschließlich Stress während der Schwangerschaft, verblieben nur noch für zwei Skalen erhöhte Werte: Schlafprobleme (adjustierte Odds Ratio (aOR)=1,23; 95%-Konfidenzintervall (KI) 1,01 bis 1,51) und Aufmerksamkeitsprobleme (aOR=1,21; 95%-KI 1,01 bis 1,45).
Faktor „mütterlicher Stress“
Der Faktor, der am stärksten und konsistent mit erhöhten Werten bei den CBCL-Syndrom-Skalen assoziiert war, war psychosozialer Stress während der Schwangerschaft. Psychosozialer Stress war signifikant mit allen sieben CBCL-Syndrom-Skalen verbunden. Alkoholkonsum während der Schwangerschaft war signifikant mit fünf der CBCL-Syndrom-Skalen assoziiert und eine vor der Schwangerschaft diagnostizierte Angst oder Depression war signifikant mit drei der CBCL-Syndrom-Skalen assoziiert, ebenso eine mütterliche Infektion.
Fazit
Die Autoren schlussfolgerten, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition mit Schlaf- und Aufmerksamkeitsproblemen bei Kindern im Alter von drei Jahren assoziiert sei. Damit sehen die Wissenschaftler die Ergebnisse früherer Studien bestätigt.
Wurde Stress als Störfaktor kontrolliert, war die Assoziation zwar schwächer, aber weiterhin vorhanden. Das zeige nach Aussage der Forscher, dass sowohl Stress als auch die Einnahme von Paracetamol die Verhaltensergebnisse des Kindes unabhängig voneinander beeinflussten.
Während viele frühere Studien über Zusammenhänge zwischen Stress während der Schwangerschaft und neurologischen Verhaltensproblemen bei den Nachkommen berichteten, untersuchte keine den Zusammenhang zwischen Stress und Paracetamol-Einnahme. In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass Frauen, die während der Schwangerschaft von mittlerem und hohem Stressniveau berichteten, eher Paracetamol einnahmen als Frauen, die von geringem Stress berichteten.
Frauen, die angaben, Paracetamol während der Schwangerschaft eingenommen zu haben, haben auch häufiger Alkohol während der Schwangerschaft konsumiert, was ebenfalls mit Verhaltensproblemen des Kindes assoziiert war. Der Zusammenhang zwischen mütterlicher Infektion und kindlicher Entwicklung blieb wegen widersprüchlicher Ergebnisse unklar.
Limitationen der Studie
Informationen zur Dosis oder Häufigkeit der Anwendung von Paracetamol während der Schwangerschaft fehlten, ebenso Angaben, in welchen Schwangerschaftswochen Paracetamol genommen wurde. Auch wurden die Interviews nur einmalig im dritten Trimester durchgeführt. Den Forschern lagen keine Angaben zur Anwendung von Paracetamol während der letzten Wochen der Schwangerschaft vor.
Das kindliche Verhalten wurde nicht von Lehrern oder Psychologen beurteilt, sondern von der Mutter des Kindes. Informationen zu anderen möglichen Confoundern wie neurologischen Verhaltensproblemen der biologischen Eltern, andere epigenetische Informationen, die Anwendung von Paracetamol durch das Kind und Informationen zu möglichen biologischen Signalwegen wie Mikrobiomdaten fehlten.
Es lässt sich ein „Loss-to-Follow-Up“-Bias nicht ausschließen. Die Frauen, die „Loss-to-Follow-Up“ waren, hatten im Allgemeinen einen niedrigeren sozioökonomischen Status. Dieser ist mit größerer Wahrscheinlichkeit mit einer pränatalen Paracetamol-Einnahme assoziiert.
Empfehlung für weitere Untersuchungen
Das Forscherteam empfiehlt, dass in zukünftigen Studien die Dauer der Exposition und die Dosierung von Paracetamol im Verlauf der Schwangerschaft anhand täglicher Tagebücher gemessen wird. Ärzte sollten die positiven und negativen Aspekte von Paracetamol sorgfältig abwägen, wenn sie es Schwangeren empfehlen oder verschreiben [2].
Einordnung der Studie
Wissenschaftler diskutieren die Studie und ihre Ergebnisse kontrovers.
Kritik am Studiendesign
Dr. Wolfgang Paulus, Oberarzt und Leiter der Beratungsstelle für Reproduktionstoxikologie, Universitätsfrauenklinik Ulm, kritisierte, dass es kein testpsychologisches Verfahren gegeben habe, mit dem die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) definitiv festgestellt werden könne. „Die Diagnose einer ADHS ist eine klinische Diagnose. Neuropsychologische Tests zur Erfassung der Aufmerksamkeit, der Impulsivität und der exekutiven Funktionen können bei der Erfassung umschriebener Defizite hilfreich sein, sie sind aber nur begrenzt aussagekräftig“, so der Mediziner.
Weiterhin sei zu beachten, dass das primäre Ziel der FBS gewesen sei, den Zusammenhang zwischen Entbindungsart und nachfolgender Geburt zu untersuchen. „Das Studiendesign war also gar nicht für die Erfassung der Auswirkungen von Paracetamol auf die Nachkommen angelegt.“ Erst in der Spätschwangerschaft um die 35. Schwangerschaftswoche sei nach der Einnahme von bis zu zehn Medikamenten in den vorausgegangenen Monaten gefragt worden. „Angesichts der unterschiedlichen Stadien der Sensibilität in der kindlichen Entwicklung wäre auch die Einnahmephase während der Schwangerschaft von Bedeutung. Dazu fehlen jedoch auch entsprechende Informationen", erklärt Paulus.
Die kindliche Entwicklung werde zudem erst im dritten Lebensjahr beurteilt. Bis dahin hätten sich die Kinder in familiärer Umgebung befunden, die eine gravierende Einflussgröße darstelle.
Auch seien die Ergebnisse nicht so eindeutig, wie dargestellt. Die unteren Grenzen der Konfidenzintervalle befänden sich mit 1,01 nur minimal über der Grenze zur Nichtsignifikanz. Paulus: „Eine kausale Verknüpfung zwischen Einnahme von Paracetamol in der Schwangerschaft und neurologischen Defiziten der Kinder ist damit keinesfalls nachgewiesen.“
Verunsicherung vermeiden
Der Oberarzt befürchtet, dass durch die medial verbreiteten Ergebnisse der Studie Unsicherheiten bei Eltern gefördert würden. Und das möglicherweise grundlos, denn: „Die grenzwertig signifikanten Resultate in etlichen Studien zu Entwicklungsstörungen nach mütterlicher Einnahme von Paracetamol erwecken den Eindruck eines Publikationsbias.“ Er empfiehlt folgende vier Grundsätze zum Einsatz von Paracetamol in der Schwangerschaft:
- „Erstens: Der Einsatz von Paracetamol sollte in der Schwangerschaft so kurz und moderat dosiert wie möglich erfolgen.
- Zweitens, sollte stattdessen nicht zwangsläufig auf potentere Analgetika mit noch problematischerem Wirkungsprofil ausgewichen werden.
- Drittens: Die beobachteten Veränderungen in der Verhaltens- und Geschlechtsentwicklung sind in der Größenordnung nicht vergleichbar mit Schädigungen durch bekannte Teratogene wie zum Beispiel Contergan.
- Viertens: Die vermehrte Aufklärung in medizinisch-pharmazeutischen Fachkreisen aber auch bei Laien sollte das Bewusstsein für einen verantwortungsvollen Umgang mit Paracetamol in der Schwangerschaft stärken.“
Besonderer Beitrag trotz Limitationen
Dr. Ann Z. Bauer, Postdoktorandin im Zentrum für Autismusforschung und -bildung, University of Massachusetts Lowell, Vereinigte Staaten, sieht die Studie im Einklang mit einer Vielzahl von Forschungsergebnissen, die einen Zusammenhang zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und Aufmerksamkeitsproblemen bei den Nachkommen vermuten lassen. Die Hauptautorin des Nature Reviews zur achtsamen Verwendung von Paracetamol in der Schwangerschaft aus 2021 hält die Studie für einen besonderen Beitrag zur Fachliteratur.
Die Limitation, dass erst in der 35. Woche nach der Medikamenteneinnahme gefragt worden sei, hält sie für eine Verzerrung, die zu einer Unterschätzung der Auswirkungen führe. Eine nicht erfasste Paracetamol-Einnahme in den letzten Wochen der Schwangerschaft könnte von Bedeutung sein. Zu beachten sei ferner, dass die Einnahme von Paracetamol durch das Kleinkind nicht erfasst worden sei, was ebenfalls die Ergebnisse beeinflussen könnte. Weiterhin kritisiert sie die Verhaltensbeurteilung der Kinder allein durch die Mütter und das Störvariablen wie die Nutzungsindikation nicht kontrolliert worden seien [3].
