Bereits in den ersten Lebensjahren zeigen sich bei Kindern mit Mukoviszidose (engl. Cystic Fibrosis, CF) in der Bildgebung strukturelle Lungenveränderungen, auch frühe Bronchiektasen. In der bronchoalveolären Lavage tritt schon frühzeitig eine neutrophile Entzündung auf – auch ohne Nachweis von Bakterien, erklärte Professor Dr. Marcus Mall vom Christiane-Herzog-CF-Zentrum an der Charité in Berlin [1]. Auch Mucusablagerung und die Veränderung des Lungenmikrobioms von Kommensalen-betonten Mikroorganismen hin zu einem stärker inflammationsbetonten Mikroorganismenprofil scheint schon in früher Kindheit – vor dem Schulalter – zu passieren.
Aktuell ist die Therapie mit Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor (Kaftrio) allerdings erst zugelassen zur Behandlung von Patienten mit CF ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (CFTR für engl. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen.
Screening und symptomatische Therapie sind nicht genug
Dank Neugeborenen-Screening kann die Diagnose CF heute früher gestellt werden, sodass zum Diagnosezeitpunkt Lungenveränderungen in der Magnetresonanztomographie (MRT) noch geringer ausgeprägt sind als bei späterer Diagnose. Das eröffnet die Chance für eine frühere Beeinflussung des Krankheitsverlaufs, wenn Veränderungen noch reversibel sind. Eine frühere symptomatische Therapie ändert allerdings am weiteren Verlauf nichts [2].
„Es braucht gezieltere Therapien“, ist Mall überzeugt. Im Tiermodell verhinderte eine intrauterine Ivacaftor-Therapie den Beginn einer CF-artigen Lungenerkrankung nach der Geburt. Allerdings traten nach Absetzen der Therapie wieder Krankheitszeichen auf. „Das weist darauf hin, dass eine Frühtherapie effektiv den Verlauf der Erkrankung beeinflussen kann, aber wahrscheinlich eine lebenslange Therapie nötig ist“, meinte Mall.
Registerdaten stützen Forderung nach früherer CF-Therapie
Daten zum Langzeitverlauf unter CFTR-Modulatoren sind noch überschaubar. In einem irischen Register zeigte sich, dass die Ivacaftor-Therapie bei CF mit Gating-Mutation bei Erwachsenen die Abnahme der Lungenfunktion, gemessen mit dem Einsekundenvolumen (FEV1) nach anfänglicher Verbesserung der Therapie letztlich nicht verhindern kann [3]. Bei Jugendlichen im Alter von zwölf bis 18 Jahren zeigte sich dagegen eine Stabilisierung durch die Therapie, bei den unter Zwölfjährigen auch eine kontinuierliche Verbesserung von 2,3% FEV1 vom Soll pro Jahr.
Effekte der CFTR-Modulatoren gehen über Lungenfunktion hinaus
Kürzlich hatte Mall zusammen mit einer internationalen Studiengruppe in eine randomisiert- placebokontrollierten Studie zeigen können, dass die Tripeltherapie mit Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor bei sechs- bis elfjährigen Kindern mit CF und mindestens einem F508del-Allel über 24- Wochen den Lungenclearance-Index2,5 – bestimmt mit Hilfe eines Multiple-breath-Washout-Geräts – deutlich reduzieren kann [4].
„Dabei erreichten viele Kinder den oberen Normbereich“, erläuterte Mall. Auch hier stieg der FEV1 an – obwohl die Basiswerte im Mittel bereits bei 92,4% vom Soll lagen. Die Schweißchlorid-Spiegel sanken dramatisch, während sie in der Placebogruppe unverändert blieben. Dabei war die Abnahme im Schweißchlorid laut Mall fast noch ausgeprägter als in den Erwachsenenstudien.
In Studien mit Adoleszenten und Erwachsenen hatte sich gezeigt, dass auch Bronchiektasen und Schleimretention durch die Trippeltherapie verringert werden können, ergänzte er und ist überzeugt, dass bei früherer Therapie der Progress der Mukoviszidose verlangsamt oder überhaupt verhindert werden kann.
Inflammation und Infektionsrisiko bleiben bislang
Immer häufiger setzen Menschen mit Mukoviszidose unter der Tripeltherapie mit VFTR-Modulatoren Begleitmedikationen ab. Dazu gibt es derzeit keine Evidenz. Bekannt ist, dass bei Ivacaptor-Therapie von Menschen mit Gating-Mutation weiter eine erhöhte Infektneigung und Inflammation besteht. Unklar ist, ob eine früher begonnene Tripeltherapie das ändert.
Aktuell prüft die CF STORM-Studie, ob inhalative mukoaktive Therapien bei erfolgreicher Tripeltherapie von über Zwölfjährigen reduziert werden können. Die Antibotikatherapie sollte in keinem abgesetzt werden.
