„Doch das ist nicht gut genug!“ erklärte Professor Dr. Dr. Katharina Domschke, Ärztliche Direktorin der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Freiburg. In einer niederländischen Kohortenstudie blieben über einen Zeitraum von neun Jahren nur 26 % der Patienten nach der Diagnose einer Angststörung anhaltend frei von belastenden Symptomen. Ein Drittel war intermittierend symptomfrei, ein Drittel entwickelte immer wieder Rezidive und mehr als 8 % waren über den ganzen Zeitraum hinweg chronisch betroffen.
Diagnose überprüfen
Ein internationales Expertengremium konsentierte kürzlich die Definition der Therapieresistenz. Zunächst sollte die korrekte Diagnose überprüft werden, erläuterte Domschke. Hinter einer sozialen Phobie kann sich beispielsweise eine Autismusspektrumstörung verbergen, bei der Expositionsübungen nicht hilfreich wären. Wichtig ist auch, Komorbiditäten nicht zu übersehen. Wenn komorbid eine Suchterkrankung, eine Depression oder eine Persönlichkeitsstörung vorliegt, muss dies in der Therapie gezielt mit angesprochen werden. „Sonst wird es wahrscheinlich zu einer Therapieresistenz kommen“, erklärte Domschke.
Therapie auf den Prüfstand stellen
Wichtig ist auch zu prüfen, ob die bisherige Therapie der Angststörung leitliniengerecht durchgeführt wurde. Dazu gehört bei der Pharmakotherapie der Einsatz von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) in ausreichender Dosierung und über einen ausreichend langen Zeitraum hinweg. Ein therapeutisches Drug Monitoring zur Prüfung der Plasmaspiegel kann Aufschluss über die Adhärenz der Patienten geben. Es hilft außerdem, schnelle Metabolisierer (Fast oder Rapid Metabolizer) zu identifizieren, die eine höhere Dosis benötigen, oder eine Enzyminduktion durch eine Komedikation wie Johanniskraut aufzudecken, die einen ausreichenden Wirkstoffspiegel verhindert. Auch im Bereich der Psychotherapie ist zu klären, ob nicht nur irgendeine Form der Psychotherapie, sondern eine kognitive Verhaltenstherapie (KVT) durchgeführt wurde und ob der Therapeut eine Expositionstherapie mit Übungen zwischen den Sitzungen durchgeführt hat.
Definition der Therapieresistenz
Ist eine Pseudoresistenz ausgeschlossen worden, wird die Therapieresistenz bei Angststörungen allgemein definiert durch:
- <50 %ige Reduktion des Punktwerts nach der Hamilton-Angstskala (HAM-A) oder
- <50 %ige Reduktion des Punktwerts nach dem Beck Anxiety Inventory (BAI) oder
- einen Punktwert >2 nach der Clinical Global Impression - Improvement Scale (CGI-I).
Pharmakologische Therapieresistenz
Eine pharmakologische Therapieresistenz liegt vor, wenn mindesten zwei Behandlungsversuche mit einer für Angststörungen zugelassenen Monotherapie (zwei Substanzklassen, z.B. ein SSRI und ein SNRI, bei generalisierter Angststörung [GAD] Clomipramin oder Pregabalin) erfolglos waren. Dabei wird eine zumindest minimal zugelassene Dosis der Pharmaka über jeweils mindestens sechs bis acht Wochen vorausgesetzt. Idealerweise sollte die Therapieadhärenz dokumentiert sein.
Psychotherapeutische Therapieresistenz
Eine psychotherapeutische Therapieresistenz wird definiert als mindestens ein erfolgloser Behandlungsversuch mit Erstlinien-Psychotherapie (z.B. KVT). Auch hier muss die Therapieintensität adäquat sein (ausreichende Zahl von Expositionsübungen, Hausaufgaben, Adhärenz) und angemessen lange durchgeführt worden sein. Als Beispiel nannte Domschke zwölf bis 20 Wochen bei GAD, Panikstörung oder sozialer Phobie.
Strategien bei Therapieresistenz
Bei Therapieresistenz kann ein weiterer Wechsel der Erstliniensubstanzen versucht werden. Wenn bislang nur Psychotherapie erfolgt ist, sollte mit einer Pharmakotherapie kombiniert werden. Für die Pharmakotherapie gibt es auch Off-label-Optionen mit Wirksamkeitsnachweisen. Domschke hob Quetiapin, Agomelatin und Mirtazapin hervor. Agomelatin habe nicht die Nebenwirkungen von SSRI und SNRI und Quetiapin und Mirtazapin brächten von vorneherein einen anxiolytischen Effekt mit, den viele Patienten von ihren hausärztlich verordneten Benzodiazepinen kennen und von der Pharmakotherapie erwarten. SSRI und SNRI entwickeln diesen angstlösenden Effekt erst nach ein oder zwei Wochen.
Bedeutung von Ketamin und Cannabidiol aktuell unklar
Ketamin wurde in zwei randomisiert-kontrollierten Studien bei Patienten mit therapieresistenter sozialer Phobie untersucht. Es zeigte sich eine sehr hohe Effektstärke, allerdings waren die Studien sehr klein. Diese Daten sind nicht belastbar, zudem fehlt eine Zulassung von Ketamin für die Therapie sozialer Phobien, betonte Domschke, meinte aber: „Da ist Musik drin“. Von Patienten häufig eingefordert wird die Therapie mit Cannabidiol (CBD). In einer kleinen offenen Studie bei 12- bis 25-Jährigen mit therapieresistenter Angststörung gab es unter CBD einen Abfall der Symptome, die drei Monate nach Therapieende aber wieder zunahmen. Eine randomisiert-kontrollierte Studie, die CBD zur Augmentation der Expositionsübungen bei therapieresistenten Angststörungen einsetzte, fand keinen Vorteil im Vergleich zu Placebo. Für Cannabis und Cannabispräparate gebe es hinsichtlich der Behandlung von Angststörungen keinerlei Evidenz, betonte Domschke. Dagegen gebe es gute Evidenz, dass hochpotenter Cannabiskonsum mit einem vierfach erhöhten Risiko für das Auftreten von Angsterkrankungen assoziiert ist.
Psychotherapie-Optionen und Stimulation
Bei therapieresistenter Angststörung kann als psychotherapeutische Option die Acceptance-and-Commitment-Therapie (ACT) eingesetzt werden. Bei verschiedenen Angsterkrankungen gab es auch für achtsamkeitsbasierte kognitive Therapien Evidenz für eine gute Wirksamkeit aus randomisiert-kontrollierten Studien. Vor allem bei GAD ist die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) als Augmentation hoch wirksam, hob Domschke hervor.
Pharmakologische Pipeline
Eine Reihe neuer medikamentöser Optionen wird derzeit in klinischen Studien geprüft. Domschke nannte als Beispiel Fasedienol, eine Art Pheromon, das als Nasenspray zur Behandlung der sozialen Angststörung entwickelt wird. Bei einer Expositionsübung (öffentlich eine Rede halten) zeigte sich bei vorheriger Anwendung des Nasensprays eine verringerte Herzfrequenz und Hautleitfähigkeit im Vergleich zu Kontrollen. Eine Phase-III-Studie bei sozialer Angststörung läuft. Ebenfalls erfolgversprechend ist BNC210, ein negativer allosterischer Modulator des alfa-7-nikotinergen Rezeptors, ebenfalls als Akutmedikation bei sozialer Angststörung. In einer Phase-II-Studie führten zwei verschiedene Dosierungen zu einer signifikanten Reduktion der Werte auf der Subjective Units of Distress Scale. Auch hier läuft eine Phase-III-Studie zur Therapie der sozialen Angststörung. Bei GAD wird MM120 (Lysergid, LSD) untersucht. In einer randomisiert-kontrollierten Phase-IIb-Studie hatte eine Einmaldosis von 100 µg ohne begleitende Psychotherapie einen im Vergleich zu Placebo signifikanten, über zwölf Wochen anhaltenden Effekt auf den HAM-A-Punktwert.
