Die Studie MajesTEC-9 ist die erste Phase-III-Studie mit dem bispezifischen, gegen die Antigene BCMA und CD3 gerichteten Antikörper Teclistamab als Monotherapie beim rezidivierten/refraktären multiplen Myelom (RRMM), erklärte Professor Dr. Cyrille Touzeau von der Universitätsklinik in Nantes. Zuvor hatte die Studie MajesTEC-3 die Kombination von Teclistamab mit dem CD38-Antikörper Daratumumab als einen neuen Standard ab der zweiten Therapielinie etabliert. Heute erhalten Patienten allerdings vielfach schon in der Erstlinie einen CD38-Antikörper und viele sind in Folgelinien refraktär gegen CD38-Antikörper und Lenalidomid.
Studiendesign der Studie
Die Phase-III-Studie MajesTEC-9 verglich eine Teclistamab-Monotherapie mit einer Kombinationstherapie mit Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) oder Carfilzomib plus Dexamethason (Kd, 69 %) nach Wahl des Prüfarztes. PVd und Kd waren zur Zeit der Studienplanung etablierte und in dieser Situation angemessene Rezidivtherapien, betonte Touzeau. An der Studie konnten Patienten mit RRMM teilnehmen, die bislang eine bis drei Therapielinien erhalten hatten, darunter auch mit CD38-Antikörpern und Lenalidomid, aber keine BCMA-gerichtete Therapie. Teclistamab wurde zunächst aufdosiert und wöchentlich verabreicht. Ab dem siebten 28-tägigen Zyklus (bei mindestens sehr gutem partiellen Ansprechen auch früher) wurde auf eine monatliche Gabe umgestellt. In den ersten vier Zyklen erfolgte eine Prämedikation mit Dexamethason. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) nach unabhängiger Beurteilung.
Patientenpopulation mit teils hohem Risiko
An der Studie nahmen 593 Patienten mit RRMM teil, 296 wurden in den Teclistamab-Arm, 297 in den Kontrollarm randomisiert. Das mediane Alter lag bei 70 Jahren und knapp 30 % der Patienten waren 75 Jahre und älter. Ein Stadium III nach dem International Staging System (ISS) wiesen etwa 15 % auf, eine Hochrisikogenetik mehr als ein Drittel (35 %), etwa 20 % ein extramedulläres Plasmozytom der Weichteile. Im Median hatten die Patienten bereits zwei Therapielinien erhalten, 21,5 % auch nur eine. 80 % waren gegen Lenalidomid refraktär, 85 % gegen einen CD38-Antikörper, 75 % waren refraktär gegen beides. 33 % der Studienteilnehmer waren tripelrefraktär gegen eine immunmodulierende Substanz, einen Anti-CD38-Antikörper und einen Proteasominhibitor.
Teclistamab verbessert PFS deutlich
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 17,3 Monaten war das Risiko für eine Progression oder Tod im Teclistamab-Arm gegenüber dem Kontrollarm signifikant um 71 % reduziert. Die geschätzte 18-Monats-PFS-Rate betrug mit Teclistamab 69,8 %, mit PVd/Kd 26,9 % (Hazard Ratio [HR] 0,29; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,23–0,38; p<0,0001). Der Median des PFS war mit Teclistamab nicht erreicht und lag im Kontrollarm bei 8,2 Monaten. In allen untersuchten Subgruppen fand sich ein deutlicher PFS-Vorteil zugunsten der Teclistamab-Therapie, so auch bei Hochrisikozytogenetik (HR 0,27, 95 %-KI 0,18–0,41), bei gegen CD38-Antikörper refraktärer Erkrankung (HR 0,32; 95 %-KI 0,24–0,40) und bei Lenalidomid-Refraktärität (HR 0,30; 95 %-KI 0,23–0,40).
Häufigeres und tieferes Ansprechen
Die Gesamtansprechrate lag im Teclistamab-Arm bei 84,5 %, im PVd/Kd-Arm bei 54,2 %. Ein mindestens komplettes Ansprechen erreichten mit dem bispezifischen Antikörper 65,9 % der Patienten, fast viermal mehr als mit PVd/Kd mit 16,8 %, erklärte Touzeau und berichtete, dass Teclistamab zu einem besonders tiefen Ansprechen führte: Keinen Nachweis einer minimalen residuellen Erkrankung (minimal residual disease, MRD) wiesen bei einer Sensitivität des Tests von 10-5 86,4 % der Patienten im Teclistamab-Arm und 45,5 % derjenigen im Kontrollarm auf.
Signifikanter OS-Vorteil mit Teclistamab
Das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) war zum Auswertungszeitpunkt in beiden Gruppen noch nicht erreicht. Die geschätzte 18-Monats-OS-Rate lag mit Teclistamab bei 79,2 %, mit PVd/Kd bei 68,6 % (HR 0,60; 95 -% KI 0,43–0,83; p=0,002). Der Überlebensvorteil ist umso bedeutsamer als mehr als zwei Drittel der Patienten im PVd/Kd-Arm eine Folgetherapie mit einem bispezifischen Antikörper oder einer CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten, sagte Touzeau.
Toxizität
Die Nebenwirkungsprofile der Therapien entsprachen dem von den Wirkstoffen Bekannten. Mit Teclistamab waren unter anderem Neutropenien häufig (alle Grade 62,5 %, Grad ≥ 3 54,3 %) und ein Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine release syndrome, CRS) wurde bei 66 % der Patienten beobachtet, erreichte aber nur in zwei Fällen einen Grad 3 und in keinem Fall einen Grad 4 oder 5. Ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) war selten und erreichte nur in einem Fall einen Grad 3, woraufhin die Therapie mit Teclistamab beendet wurde. Insgesamt waren Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse im Teclistamab-Arm nicht häufiger als im Kontrollarm (10,7 % vs. 13,1 %). Wichtig ist bei Therapie mit Teclistamab die Überwachung des Immunglobulinstatus, betonte Touzeau. In der Studie war eine Immunglobulin-Substitution nur selten durchgeführt und auch eine antimikrobielle Prophylaxe zu wenig genutzt worden. So erklärte sich laut Touzeau die Rate von 5,5 % Infektionen mit fatalem Ausgang unter Teclistamab (Kontrollgruppe: 2,8 %). Vor allem in den ersten sechs Monaten seien die Patienten durch höhergradige Infektionen besonders gefährdet, erläuterte er.
Fazit
Unter der Voraussetzung eines adäquaten Nebenwirkungsmanagements ist die Monotherapie mit Teclistamab eine effektive und sicher durchführbare neue Option für Patienten mit RRMM ab der zweiten Therapielinie – neben der Kombination von Teclistamab plus Daratumumab bei nicht gegen CD38-Antikörper refraktären Patienten mit RRMM.
Die Studie MajesTEC-9 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT05572515 registriert. Sie wurde von Johnson & Johnson finanziert.
