Dr. Andrea Necchi vom Department of Medical Oncology, Fondazione Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Istituto Nazionale dei Tumori, Mailand, Italien, präsentierte Zwischenergebnisse zur neoadjuvanten Gabe von Pembrolizumab bei Patienten mit muskelinvasivem Urothelialkarzinom vor der radikalen Zystektomie sowie explorative Biomarkeranalysen in einer Poster discussion session auf dem ESMO 2018 in München. Die erforderliche Anzahl von pT0-Antworten ist nach der Auswertung der Daten bei 65 von 71 geplanten Patienten bereits erreicht [1].
Hintergrund
Der empfohlene Standard für die Versorgung des muskelinvasiven, urothelialen Blasenkarzinoms (muscle-invasive urothelial bladder carcinoma, MIBC) ist die radikale Zystektomie (RC) mit bilateraler Dissektion der Beckenlymphknoten. Bei Patienten, die für eine Therapie mit Cisplatin geeignet sind, sollte eine neoadjuvante Chemotherapie vorausgehen. Die neoadjuvante Chemotherapie hat sich jedoch in der Behandlung des MIBC nicht etabliert. Nur 20% der geeigneten Patienten erhalten diese Behandlungsoption. Etwa 50% der Patienten sind aufgrund bereits vorhandener Kontraindikationen nicht geeignet für eine Cisplatintherapie.
Weitere Patienten möchten gar keine Chemotherapie erhalten. Obwohl die neoadjuvante Chemotherapie wirksam ist, bleibt bei 50% der Patienten eine Hochrisiko-Erkrankung (pT2 oder höher) bestehen und ist mit einer schlechten Prognose verbunden.
Mit der Einführung der Checkpointinhibitoren haben sich hervorragende Perspektiven für die Behandlung von urothelialen Karzinomen ergeben. Pembrolizumab wurde auf der Basis des höchsten Evidenzgrades sowohl von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als auch von der European Medicines Agency (EMA) als Erstlinientherapie für Patienten, die für eine Cisplatintherapie nicht in Frage kommen, und bei denen hohe Expressionslevel des Programmierter-Zell-Tod-Liganden 1 (Programmed-Death-Ligand-1, PD-L1) vorliegen, zugelassen [2].
Zielsetzung
Mittels der PURE-01-Studie sollten die Wirksamkeit der Kurzzeit-Immuntherapie mit Pembrolizumab vor RC bei Patienten mit nicht-metastasiertem MIBC und die Aussagekraft von Biomarkern untersucht werden.
Methodik
In der einarmigen Phase-2-Studie sollten 71 Patienten mit cT ≤ 3bN0 MIBC unabhängig von ihrer Eignung für eine Cisplatinbehandlung 200 mg Pembrolizumab in dreimal drei wöchentlichen Zyklen vor der RC erhalten. Der primäre Endpunkt war die pathologische vollständige Antwort (pT0) in der ITT-Population. Die H1-Hypothese war pT0 ≥ 25%, die H0-Hypothese pT0 ≤ 15%, das heißt 15 von 71 Patienten mit pT0 waren erforderlich, um die Wirksamkeit von Pembrolizumab zu belegen.
Biomarkeranalysen umfassten den immunhistochemisch (ICH) ermittelten PD-L1-kombinierten positiven Score (combinded positive score, CPS, Dako 22C3-Assay), ein Hybrid-Capture-basiertes umfassendes genomisches Profiling (CGP, FoundationONE) und die Expressionssignatur von 22 Genen, die mit Entzündungsreaktionen von T-Zellen assoziiert sind, mittels quantitativer PCR (qPCR).
Ergebnisse
Seit Mai 2018 wurden 65 Patienten in die Studie aufgenommen. Für 42% der Patienten fanden sich Defekte in DNA-Reparaturmechanismen (DNA damage response and repair, DDR). Der mediane CPS betrug 21% und zeigte eine signifikante Korrelation mit den qPCR-Daten (r = 0,71, p < 0,0001), jedoch keine Korrelation mit der Tumormutationslast (TMB) oder mit genomischen Veränderungen bei den DDR (R = -0,16).
Daten von 37 Patienten waren für den primären Endpunkt auswertbar. Mit 15 (40,5%) pT0-Antworten hat die Studie bereits ihren primären Endpunkt erreicht. Veränderungen im RB1-Gen (RB1 genomic alterations, RB1 GA) und im PBRM1-Gen waren signifikant mit pT0 assoziiert (p = 0,014 bzw. p = 0,007).
pT0-Antworten wurden bei 10 (52,6%) Patienten mit CPS ≥ 21% und bemerkenswerterweise bei 13 (61,9%) Patienten, die Defekte in DDR und/oder Veränderungen im RB1-Gen aufwiesen, erreicht. Acht Patienten (100%) mit DDR/RB1 GA und CPS ≥ 21% erreichten pT0.
Auch anhand der 22-Gen-Signatur ließen sich pT0-Patienten signifikant von Nicht-pT0-Patienten unterscheiden (p = 0,0032). Bei 17 Patienten wurden Proben, die vor und nach der Behandlung mit Pembrolizumab genommen worden waren, analysiert. Die Veränderungen prä/post Pembrolizumab zeigten im Mittel 51,9% übereinstimmende genomische Veränderungen.
Übereinstimmende Erhöhungen der Genexpression (ermittelt durch qPCR), die im Vergleich prä/post Pembrolizumab bei mindestens 5 von 7 Non-Respondern beobachtet werden konnten, zeigten eine Erhöhung der adaptiven Immunität (IFN-gamma, CXCL9, CXCR6, CD27, GZMB), der starke adaptive Resistenzmechanismen (CD274, PDCD1, CD276, PDCD1LG2, IDO1) entgegenwirkten.
Fazit
Durch die Therapie mit Pembrolizumab erreichten 42% aller Patienten mit MIBC eine pT0-Antwort. Viele erhaltene Daten zum Zusammenspiel von immunologischen und genomischen Faktoren können dazu beitragen, jene Patienten zu identifizieren, für die eine blasenerhaltende Behandlung in Frage kommen könnte.
Die Studie ist unter der Nummer NCT02736266 bei ClinicalTrials.gov registriert und wurde von der Merck Inc. finanziert.
