Einleitung
Die CDKL5-Mangelerkrankung (Cyclin-dependent kinase-like 5 deficiency disorder, CDD) ist eine seltene genetische Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie. Charakteristisch sind früh einsetzende, häufig therapieresistente epileptische Anfälle sowie schwere neurologische Entwicklungsstörungen. Mit ZTALMY® (Ganaxolon) steht erstmals eine speziell für epileptische Anfälle im Zusammenhang mit einer CDKL5-Mangelerkrankung zugelassene Therapie zur Verfügung.
Die Europäische Kommission erteilte die Zulassung am 26. Juli 2023. Die Markteinführung in Deutschland ist für den 1. Juli 2026 vorgesehen.
Indikationen
ZTALMY ist angezeigt zur Zusatzbehandlung von epileptischen Anfällen im Zusammenhang mit einer Cyclin-abhängigen Kinase-ähnlichen-5-Mangelerkrankung (CDD). Das Arzneimittel wird als Suspension zum Einnehmen angeboten und ist für Patienten im Alter von zwei bis 17 Jahren zugelassen. Patienten, die die Behandlung vor dem Erwachsenenalter begonnen haben, können die Therapie auch nach Vollendung des 18. Lebensjahres fortführen.
Anwendung und Dosierung
Die Behandlung sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie initiiert und überwacht werden.
Ganaxolon wird dreimal täglich verabreicht und schrittweise auftitriert, um eine individuelle klinische Reaktion und Verträglichkeit zu erreichen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht bis einschließlich 28 kg beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 63 mg/kg/Tag, verteilt auf drei Einzeldosen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 28 kg wird eine Tageshöchstdosis von 1.800 mg pro Tag empfohlen, ebenfalls verteilt auf drei Einzeldosen. Zur Dosierung werden mitgelieferte wiederverwendbaren Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet. Die Dosis wird abhängig vom berechneten Volumen mit einer 3-ml- oder 12-ml-Applikationsspritze verabreicht.
Wird die Behandlung beendet, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, um das Risiko einer erhöhten Anfallsfrequenz oder eines Status epilepticus zu minimieren.
Das Präparat wird als ZTALMY 50 mg/ml Suspension zum Einnehmen angeboten.
Anwendungshinweise
ZTALMY wird zu oder kurz nach den Mahlzeiten eingenommen. Die Suspension darf vor der Anwendung nicht mit Nahrungsmitteln oder Getränken vermischt werden.
Wirkmechanismus
Ganaxolon ist ein Methylanalogon des endogenen Neurosteroids Allopregnanolon. Der Wirkstoff wirkt als neuroaktives Steroid und moduliert Gamma-Aminobuttersäure-Typ-A-(GABAA)-Rezeptoren im zentralen Nervensystem positiv allosterisch. Die Bindungsstelle unterscheidet sich von jener anderer allosterischer GABAA-Rezeptormodulatoren.
Der genaue Mechanismus, über den Ganaxolon seine therapeutische Wirkung bei CDD entfaltet, ist nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass die antikonvulsive Wirkung auf einer Verstärkung der GABA-vermittelten hemmenden Neurotransmission beruht.
Gegenanzeigen und besondere Vorsichtsmaßnahmen
ZTALMY ist kontraindiziert bei:
- Überempfindlichkeit gegen Ganaxolon oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
Besondere Warnhinweise:
Somnolenz und Sedierung
Unter der Behandlung mit ZTALMY können Somnolenz und Sedierung auftreten. Die gleichzeitige Anwendung anderer zentral dämpfender Substanzen, darunter Antiepileptika, Opioide, Antidepressiva oder Alkohol, kann diese Wirkungen verstärken. Patienten sollten daher hinsichtlich möglicher sedierender Effekte überwacht werden.
Suizidales Verhalten und Suizidgedanken
Für Antiepileptika wurde in verschiedenen Indikationen über suizidales Verhalten und Suizidgedanken berichtet. Eine Meta-Analyse randomisierter, placebokontrollierter Studien zeigte ein geringfügig erhöhtes Risiko für solche Ereignisse. Auch für Ganaxolon kann ein entsprechendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Betreuungspersonen sollten während der Behandlung sowie bei Änderungen des Therapieschemas auf Anzeichen von suizidalem Verhalten, Suizidgedanken oder selbstschädigendem Verhalten achten und bei entsprechenden Symptomen umgehend ärztlichen Rat einholen.
Alkoholkonsum
Tierexperimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass Ganaxolon die Wirkung von Alkohol verstärken kann. Während der Behandlung sollte daher auf Alkoholkonsum verzichtet werden.
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin oder Johanniskraut sollte vermieden werden. Diese Wirkstoffe können die Exposition gegenüber Ganaxolon verringern und dadurch die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde eine erhöhte Ganaxolon-Exposition beobachtet. Für diese Patientengruppe wird eine Dosisanpassung empfohlen.
Missbrauch und Abhängigkeit
Ganaxolon besitzt ein Missbrauchspotenzial. Darüber hinaus deuten tierexperimentelle Untersuchungen darauf hin, dass ein abruptes Absetzen zu Entzugserscheinungen führen kann. Daher sollte die Behandlung grundsätzlich ausschleichend beendet werden, sofern kein sofortiges Absetzen medizinisch erforderlich ist.
Sonstige Bestandteile
ZTALMY enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tagesdosis und gilt als nahezu natriumfrei.
Darüber hinaus sind Natriumbenzoat und Benzoesäure enthalten. Diese Stoffe können bei Neugeborenen bis zu einem Alter von vier Wochen eine Gelbsucht verstärken.
Der enthaltene Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Bei Kindern unter drei Jahren sollten mögliche respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sowie bei schwangeren oder stillenden Frauen ist Vorsicht geboten, da sich Benzylalkohol im Körper anreichern und eine metabolische Azidose verursachen kann.
Außerdem enthält ZTALMY Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat. Diese Hilfsstoffe können Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Spätreaktionen auslösen.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien bei Patienten mit CDD waren Somnolenz (29,4 %) und Fieber (23,5 %).
Häufig wurden berichtet:
- Sedierung
- Hypersomnie
- Lethargie
- Sialorrhö
- Hypersalivation
Weitere, seltenere Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen.
Wechselwirkungen
CYP3A4-Induktoren
Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin können die Exposition gegenüber Ganaxolon deutlich verringern.
Auch enzyminduzierende Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Primidon sowie Johanniskraut können die Plasmakonzentrationen von Ganaxolon vermindern. Bei Patienten, die gleichzeitig solche Wirkstoffe erhalten oder deren Dosis erhöht wird, kann eine Anpassung der Ganaxolon-Dosis erforderlich sein. Die empfohlene maximale Tagesdosis darf jedoch nicht überschritten werden.
CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol führte bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der Ganaxolon-Exposition, ohne die maximale Plasmakonzentration zu beeinflussen. Nach den vorliegenden Daten werden die Veränderungen der Ganaxolon-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung starker, moderater oder schwacher CYP3A4-Inhibitoren nicht als klinisch relevant eingestuft.
UGT-Hemmer
Ganaxolon ist ein Substrat der Enzyme UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B15. Spezifische Studien zu Wechselwirkungen mit UGT-Hemmern, beispielsweise Valproat, wurden bislang nicht durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Dosisanpassung von Ganaxolon und/oder des UGT-Hemmers erforderlich werden.
Orale Kontrazeptiva
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Ganaxolon und hormonellen Kontrazeptiva wurden bisher nicht untersucht, sodass hierzu keine klinischen Daten vorliegen.
Alkohol und andere zentral dämpfende Substanzen
Die gleichzeitige Anwendung von Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln kann das Risiko für Sedierung und Somnolenz erhöhen. Patienten sollten deshalb während der Behandlung mit ZTALMY auf Alkoholkonsum verzichten.
Studienlage
Die Wirksamkeit von Ganaxolon wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie 1042-CDD-3001 (NCT03572933) bei Patienten im Alter von zwei bis 19 Jahren untersucht. Eingeschlossen waren 101 Patienten, deren Anfälle trotz mindestens zweier zuvor eingesetzter Antiepileptika nicht ausreichend kontrolliert werden konnten.
Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Häufigkeit schwerer motorischer Anfälle innerhalb von 28 Tagen während der 17-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase. Am Ende der 13-wöchigen Erhaltungsphase zeigte sich unter Ganaxolon gegenüber Placebo ein statistisch signifikanter Vorteil hinsichtlich der Veränderung der Anfallshäufigkeit (p = 0,0097).
Die Rate der Patienten mit einer mindestens 50 %igen Verringerung der Anfallshäufigkeit lag unter Ganaxolon bei 30,6 % und unter Placebo bei 12,0 % (p = 0,0283)
In einer offenen Verlängerungsphase wurden Daten von 88 Patienten berichtet, die Ganaxolon über einen Zeitraum von bis zu 4,25 Jahren erhielten. Insgesamt brachen 63,6 % der Patienten die Studienteilnahme während dieser Phase ab; die wesentlichen Gründe waren mangelnde Wirksamkeit (18,2 %), Absetzen durch den Prüfungsteilnehmer oder die Eltern (17,0 %) sowie unerwünschte Ereignisse (11,4 %).
Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Ganaxolon während der Schwangerschaft liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Deshalb wird die Anwendung bei Schwangeren sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Kontrazeption nicht empfohlen.
Stillzeit
Ganaxolon und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Daher muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung unterbrochen wird.
Fertilität
Daten zu den Auswirkungen von Ganaxolon auf die menschliche Fertilität liegen nicht vor. Auch tierexperimentelle Untersuchungen liefern hierzu keine ausreichenden Informationen.
Zusammenfassung und Ausblick
Mit ZTALMY® wird eine neue Behandlungsoption für Patienten mit epileptischen Anfällen im Zusammenhang mit einer CDKL5-Mangelerkrankung verfügbar. Die Zulassung stützt sich auf klinische Daten, die eine Verringerung der Anfallshäufigkeit gegenüber Placebo zeigten. Damit erweitert Ganaxolon die therapeutischen Möglichkeiten bei einer seltenen Erkrankung, für die bislang nur begrenzte spezifische Behandlungsoptionen zur Verfügung standen.
