In der Phase-III-Studie SPOTLIGHT wurde der chimere, gegen Claudin 18-2 (CLDN18.2) gerichtete Antikörper Zolbetuximab zur Erstlinientherapie nicht resektabler oder metastasierter Adenokarzinome von Magen und gastroösophagealem Übergang (GEJ) in Kombination mit modifiziertem FOLFOX6 (Oxaliplatin, 5-Fluorouracil [5-FU] und Leucoverin) eingesetzt und mit Placebo plus mFOLFOX6 verglichen. Wie Professor Dr. Kohei Shitara vom National Cancer Center Hospital East in Kashiwa (Japan) anlässlich des ASCO Gastrointestinale Cancers Symposium 2023 berichtete, musste für den Studieneinschluss der Patienten bei mindestens 75% der Tumorzellen eine moderate bis starke CLDN-Anfärbung in der Immunhistochemie festgestellt worden sein [1]. Patienten mit HER2-positiven Adenokarzinomen, für die Trastuzumab indiziert ist, konnten nicht an der Studie teilnehmen.
Zolbetuximab in initialer und Erhaltungstherapie
Doppelblind und randomisiert erhielten 565 Patienten vier 42-tägige Zyklen Zolbetuximab kombiniert mit mFOLFOX6 und anschließend als Erhaltungstherapie Zolbetuximab plus 5-FU und Folinsäure (n=283) oder Placebo plus mFOLFOX6 und zur Erhaltung Placebo plus 5-FU und Folinsäure (n=282). Zwei Drittel der Patienten litten an einem Magenkarzinom, der Rest an einem Adenokarzinom des GEJ. Ein Drittel der Patienten stammte aus Asien. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (engl. Progression-Free Survival, PFS). Das Gesamtüberleben (engl. Overall Survival, OS) war ein wesentlicher sekundärer Endpunkt.
Weniger Progress und Todesfälle
In der von Shitara vorgestellten primären Analyse lag die mediane Beobachtungszeit in beiden Gruppen bei über 12 Monaten. Die Hinzunahme von Zolbetuximab reduzierte das Risiko für Progress oder Tod um etwa 25%. Das mediane PFS lag mit dem Antikörper bei 10,61 Monate, in der Placebogruppe bei 8,67 Monate. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,751 (95%-Konfidenzintervall 20(KI) [KI] 0,589-0,942; p=0,0066). Die 24-Monats-PFS-Rate lag mit Zolbetuximab bei 24%, ohne bei 5%. Der Unterschied im PFS zeigte sich in der Kaplan-Meier-Kurve früh und blieb anhaltend bestehen.
Jeder Fünfte lebt noch nach drei Jahren
Auch das mediane OS war in der Gruppe mit Zolbetuximab signifikant länger als in der Kontrollgruppe (18,23 versus 15,54 Monate, HR 0,750; 95% KI 0,601–0,936; p=0,0053). Die 24-Monats-OS-Raten lagen mit Zolbetuximab bei 39% und ohne bei 28%, die 36-Monatesraten bei 21% und 9%, berichtete Shitara. PFS- und OS-Vorteil für die Antikörper-Chemotherapie-Kombination ließen sich auch bei den meisten untersuchten Subgruppen zeigen. Im Gegensatz zu den Überlebensraten waren die Ansprechraten in beiden Studienarmen vergleichbar.
Tolerabilität der Zolbetuximab-Kombination
In der Antikörpergruppe brachen mehr Patienten die Therapie wegen behandlungsassoziierter unerwünschter Ereignisse (UE) ab (38,0% vs. 29,5% in der Kontrollgruppe), die Antikörpertherapie wurde bei 13,6% der Patienten in der experimentellen Gruppe abgebrochen. Mehr behandlungsassoziiert Todesfälle gab es mit Zolbetuximab aber nicht. Die häufigsten UE von Zolbetuximab und mFOLFOX6 waren Übelkeit und Erbrechen – On-Target-Effekte, wie Prof. Shitara erläuterte.
Rolle verschiedener Biomarker
Für ihn ist die Kombination von Zolbetuximab mit mFOLFOX6 ein neuer potenzieller Therapiestandard für eine durch den Biomarker CLDN18.2 charakterisierte Subgruppe von Patienten mit HER2-negativem, nicht resektablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ.
Diskutant Professor Dr. David H. Wang von dem Western Medical Center der Universität von Texas wies darauf hin, dass auch der Biomarker Programmed-Death-Ligand 1 (PD-L1 zu berücksichtigen ist. Etwa 13,2% der Patienten in der Studie wieder eine PD-L1-Expression ≥5%. Es müsse also bei diesen Patienten abgewogen werden, ob Nivolumab plus Chemotherapie oder Zolbetuximab plus Chemotherapie in der Erstlinie eingesetzt wird. Interessant wäre auch die Kombination beiden Antikörper. In jedem Fall etabliert die SPOTLIGHT-Studie CLDN18.2 als prädiktiven Biomarker.
Aktuell dürfte die geringe Verfügbarkeit und mangelnde Standardisierung des CLDN18.2-Tests den breiteren Einsatz des Biomarkers und des Antikörpers Zolbetuximab noch limitieren.
Die SPOTLIGHT-Studie ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT03504397 registriert. Sie wurde von Astellas finanziert.
