KRAS-Proteine wechseln in ihrer nicht mutierten Form in Abhängigkeit vom GTP-Bindungsstatus zwischen aktivem und inaktivem Status und regulieren so unter anderem den RAS-MAPK-Signalweg. Bei zahlreichen Krebserkrankungen sind KRAS-Mutationen die Treiber des Tumorwachstums. So liegt z.B. bei 3-4% der Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom eine KRAS-G12C-Mutation vor, bei der die GTP-Hydrolyse verhindert wird.
KRAS-G12C-Mutationen galten bis vor kurzem noch als nicht therapierbar und sind mit niedrigeren Überlebensraten assoziiert als andere KRAS-Mutationen und KRAS-Wildtyp-Tumore. Jüngste Forschungsergebnisse führten jedoch zur Entwicklung neuartiger niedermolekularer Hemmstoffe, die kovalent an das Cystein in der Bindungstasche von KRAS-G12C-Mutanten binden und dadurch die GTP-Bindung und Aktivierung der Proteine verhindern.
Adagrasib ist ein, oraler niedermolekularer Inhibitor des mutierten KRAS-G12C-Proteins, der selektiv und irreversibel an das inaktive KRAS-G12C bindet und eine vielversprechende klinische Wirkung bei stark vorbehandelten Patienten mit diversen KRAS-G12C-mutierten Tumortypen, einschließlich dem kolorektalen Karzinom gezeigt hat. Adagrasib zeichnet sich unter anderem durch dosisabhängige Pharmakokinetik und lange Halbwertzeit (23 h) aus, wodurch eine langanhaltende Hemmung von KRAS und nachgeschalteter Signalwege garantiert wird.
Trotz vielversprechender Daten aus einer Phase-1-Studie zur Adagrasib-Monotherapie ist jedoch die Reaktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs auf Basis eines EGFR (epidermal growth factor receptor)-vermittelten adaptiven Feedbackmechanismus möglich. Dies könnte mit einem EGFR-Inhibitor umgangen werden. Präklinische Studien legen nahe, dass die Kombination von Adagrasib mit Cetuximab, einem EGFR-Antikörper, eine effektive Behandlungsstrategie darstellt [1].
Zielsetzung
Ziel der laufenden KRYSTAL-1-Studie ist die Evaluierung von Wirksamkeit und Sicherheit von Adagrasib als Monotherapie und in Kombination mit dem EGFR-Inhibitor Cetuximab, bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom mit KRAS-G12C-Mutation, die intensiv vorbehandelt und größtenteils resistent gegenüber vorangegangenen Therapien waren.
Methodik
Die KRYSTAL-1-Studie ist eine offene, nicht-randomisierte Phase-I/II-Studie. Studienteilnehmer waren intensiv vorbehandelte erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem kolorektalen Karzinom mit KRAS-G12C-Mutation.
Studienteilnehmer in der Monotherapie-Gruppe erhielten 600 mg Adagrasib zweimal täglich oral. Studienteilnehmer in der Kombinationsgruppe erhielten Adagrasib in der gleichen Dosierung und zusätzlich eine intravenöse Gabe von Cetuximab, entweder einmal wöchentlich (Initialdosis 400 mg/m2 Körperoberfläche gefolgt von 250 mg/m2) oder alle zwei Wochen (500 mg/m2).
Primärer Endpunkt in der Monotherapie-Gruppe war das objektive Ansprechen (komplett oder teilweise). Primärer Endpunkt in der Kombinationsgruppe war Sicherheit.
Ergebnisse
Bis zum Stichtag am 16.Juni 2022 hatten insgesamt 44 Patienten die Adagrasib-Monotherapie und 32 Patienten die Adagrasib-Cetuximab-Kombinationstherapie erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zu diesem Zeitpunkt 20,1 Monate in der Monotherapie-Gruppe und 17,5 Monate in der Kombinationsgruppe.
Charakteristika der beiden Patientengruppen zu Beginn der Behandlung waren vergleichbar. Alle Patienten hatten zuvor eine Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie erhalten. Die Mehrzahl war zudem mit Oxaliplatin, Irinotecan oder beidem behandelt worden. Die mediane Anzahl der Vorbehandlungen der Studienteilnehmer lag bei drei.
Unter den evaluierbaren Patienten in der Monotherapie-Gruppe (n=43) war die objektive Ansprechrate 19% (95%-Konfidenzintervall [KI] 8-33). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 4,3 Monaten (95% KI 2,3-8,3) und das mediane progressionsfreie Überleben bei 5,6 Monaten (95% KI 4,1-8,3).
In der Kombinationstherapie-Gruppe wurde bei evaluierbaren Patienten (n=28) eine objektive Ansprechrate von 46% (95% KI 28-66) erreicht. Die mediane Dauer des Ansprechens lag hier bei 7,6 Monaten (95% KI 5,7-noch nicht abschätzbar) und das mediane progressionsfreie Überleben bei 6,9 Monaten (95% KI 5,4-8,1).
Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung waren üblich. Dabei traten gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sowie Fatigue besonders häufig auf. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 wurden bei 34% in der Monotherapie-Gruppe und bei 16% in der Kombinationstherapie-Gruppe registriert. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 5 traten nicht auf und es gab keine unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten.
Fazit
Bei intensiv vorbehandelten Patienten mit einem metastasiertem kolorektalen Karzinom mit KRAS-G12C-Mutation zeigte Adagrasib sowohl alleine als auch in Kombination mit Cetuximab vielversprechende Antitumoraktivität. Neue Sicherheitsbedenken traten nicht auf. Die Kombination von Adagrasib mit Cetuximab führte nicht zu synergistisch toxischen Effekten.
