Der Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) hat die Behandlung vieler Krebsarten, einschließlich Brustkrebs, nachhaltig verändert. Eine aktuelle Metaanalyse untersuchte die Wirkung neoadjuvanter ICIs auf das pathologische vollständige Ansprechen (pCR) bei verschiedenen molekularen Brustkrebs-Phänotypen. Die Analyse quantifizierte zudem den Überlebensvorteil, den ICIs über den pCR-Status hinaus bieten und schätzte die Häufigkeit spezifischer unerwünschter Ereignisse ein. Die Ergebnisse der Studie wurden im Fachjournal 'JAMA Oncology' veröffentlicht.
Daten von mehr als 5.000 Patienten ausgewertet
Dr. Tomas Pascual, Onkologe am Hospital Clinic de Barcelona, und sein Team analysierten Daten aus neun randomisierten klinischen Studien, an denen 5.114 Patienten mit bisher unbehandeltem Brustkrebs in den Stadium I–III teilnahmen.
Die Verteilung nach histologischem Subtyp umfasste 2.097 Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC), 1.924 mit HR-positiven/HER2-negativen (HR+/HER-) Tumoren und 1.115 mit HER2-positivem Brustkrebs.
Die primären Endpunkte der Studie waren die Raten der pathologischen Komplettremission (pCR, ypT0/is ypN0) bei den verschiedenen Brustkrebs-Subtypen sowie die Raten des ereignisfreien Überlebens (EFS) bei Patientinnen mit und ohne pCR.
Insgesamt erhielten knapp 55% eine perioperative Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie und 45% eine perioperative Therapie ohne ICIs. Drei der eingeschlossenen Studien untersuchten ICIs ausschließlich im neoadjuvanten Setting, während in den übrigen Studien sowohl neoadjuvante als auch adjuvante ICIs verabreicht wurden. Die eingesetzten Immuncheckpoint-Inhibitoren waren Atezolizumab, Pembrolizumab, Durvalumab und Nivolumab.
Verbesserung der pathologischen Komplettremission in zwei Kohorten
Die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) führte sowohl bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs als auch bei denen mit hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem Brustkrebs zu einer signifikanten Verbesserung der pCR-Raten.
In der TNBC-Kohorte zeigte sich bei Patientinnen, die mit ICIs behandelt wurden, eine pCR-Rate von 59,9% im Vergleich zu 46,6% bei Patientinnen ohne ICI-Behandlung. Dies entspricht einer 64%igen Steigerung der Wahrscheinlichkeit für eine pathologische Komplettremission. Der absolute Nutzen war sowohl bei Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren als auch bei denen mit PD-L1-negativen Tumoren ähnlich.
Für Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem Brustkrebs lag die pCR-Rate bei den mit ICI behandelten Patientinnen bei 24,6%, im Vergleich zu 14,8% bei denjenigen ohne ICI-Therapie. Dies entspricht einer Steigerung der Odds Ratio um 87%. Verursacht wurde dieser Unterschied überwiegend durch eine absolute Verbesserung um 12,2% bei den PD-L1-positiven Tumoren gegenüber 4,1% bei PD-L1-negativen Tumoren.
Bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs zeigte die Behandlung mit ICIs keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich der pCR-Rate.
Ereignisfreies Überleben bei triple-negativem Brustkrebs
Bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs war die Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren mit einer signifikanten Verbesserung des ereignisfreien Überlebens assoziiert. Die 5-Jahres-EFS-Rate betrug 80,0% bei den ICI-behandelten Patientinnen im Vergleich zu 71,8% ohne ICI-Therapie.
Unter den 997 TNBC-Patientinnen, die eine pathologische Komplettremission erreichten, lag die 5-Jahres-EFS-Rate bei 92,0% für die ICI-behandelten und bei 88,0% für die Nichtbehandelten.
Bei 791 TNBC-Patientinnen mit Resterkrankung betrug die 5-Jahres-EFS-Rate 63,3% für die ICI-Empfänger und 56,1% für die Patientinnen ohne ICI-Therapie. Auch bei dieser Patientengruppe waren die Ergebnisse unter Einsatz von ICIs signifikant besser.
Eine explorative Analyse der EFS in der pCR-Untergruppe zeigte nach fünf Jahren keinen signifikanten Unterschied bei zusätzlicher adjuvanter ICI-Therapie. Ebenso wurde bei Patientinnen mit postoperativem Resttumor kein signifikanter Nutzen durch die ICI-Behandlung festgestellt.
Sicherheitsergebnisse
In der Gesamtkohorte wiesen 98,4% der Patientinnen, die Immuncheckpoint-Inhibitoren erhielten, und 98,0% der Patientinnen ohne ICI-Therapie unerwünschte Ereignisse (AEs) während der neoadjuvanten Phase auf. Die Häufigkeit von AEs Grad 3 oder höher lag bei 63,6% in der ICI-Gruppe und 54,1% im Kontrollarm. Die Abbruchraten aufgrund von AEs lagen bei 20,4% in Ein Fünftel der ICI-Gruppe brach die Therapie aufgrund der AEs ab, in der Vergleichskohorte 12%.
Die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Gruppen waren Übelkeit, Neutropenie, Müdigkeit, Diarrhoe und Hautausschlag.
Zielgerichtete Forschung zur optimalen Nutzung von ICIs nötig
Patientinnen, die neoadjuvante ICI-Therapie erhielten, zeigten unabhängig von der Verabreichung adjuvanter ICIs bessere Überlebensraten. Dies deutet darauf hin, dass die Vorteile der ICI-Therapie über verschiedene Krankheitsstadien hinausreichen, was ihren potenziellen Nutzen in der Behandlung von triple-negativem Brustkrebs unterstreicht.
Die Ergebnisse legen nahe, dass Patientinnen mit Resttumor nach neoadjuvanter Therapie möglicherweise von einem durch ICIs induzierten Zustand erhöhter Immunität profitieren könnten, der die Prognose bei triple-negativem Brustkrebs beeinflusst. Eine Verbesserung des Überlebens über den pCR-Status hinaus wurde auch bei HER2-positivem Brustkrebs durch Pertuzumab nachgewiesen.
Ein weiteres bemerkenswertes Ergebnis der Metaanalyse war die Verbesserung der pathologischen Komplettremission bei Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem Brustkrebs, die eine PD-L1-Expression aufwiesen. Im Gegensatz dazu hat sich die PD-L1-Expression bei TNBC nicht als nützlicher Marker für das Ansprechen erwiesen.
Angesichts der finanziellen und toxikologischen Belastungen durch Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) sollte die zukünftige Forschung darauf abzielen, jene Patienten zu identifizieren, die am ehesten von der Ergänzung von ICIs zur neoadjuvanten Chemotherapie profitieren, so die Forschenden.
Darüber hinaus sei es von entscheidender Bedeutung zu untersuchen, ob auf die adjuvante Therapie sicher verzichtet werden kann, wodurch die Behandlungsparadigmen bei Brustkrebs im Frühstadium möglicherweise neu definiert werden müssten.
