Die aktinische Keratose (AK) zählt zu den häufigsten in-situ Karzinomen der Haut und ist eine präkanzerogene Läsion der Oberhaut, die als Vorstufe des Plattenepithelkarzinoms gilt. Sie wird auch als intraepidermale Neoplasie mit Dysplasie der Keratinozyten beschrieben. Sie umfasst mehrere verschiedene histomorphologische Veränderungen und ist nicht klar als rein solare Keratose definiert. Sonderformen sind z.B. die Röntgenkeratose, die Arsenkeratose und die Teerkeratose. Sie sind heutzutage selten.
Die AK betrifft gehäuft hellhäutige Menschen mit den Hauttypen I und II und tritt vorrangig auf lichtexponierten Stellen auf. Charakterisiert wird sie durch eine überschießende Vermehrung von atypischen epidermalen Keratinozyten. Die Ausbreitung ist meist flächig, im Extremfall kann aber auch ein Cornu cutaneum wachsen. Häufig handelt es sich um eine chronisch rezividierende Erkrankung. Ein Übergang zu invasiven Hauttumoren ist möglich.
Epidemiologie
Zwar zählt die aktinische Keratose zu den häufigsten in-situ Karzinomen der Haut, dazu, wie häufig sie auftritt, gibt es jedoch kaum belastbare Zahlen. In den letzten Jahrzehnten ist die Zahl der bekannten Fälle deutlich angestiegen. Ein Grund dafür dürfte sein, dass sie vor allem bei älteren Menschen diagnostiziert wird. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.
Im Jahr 2014 wurde die Prävalenz bei 90.800 Arbeitnehmern in allen Altersgruppen mit 2,7% berechnet. Diese Zahlen beruhen auf Daten der gesetzlichen Krankenkassen. In der Altersgruppe der 60- bis 70-Jährigen lag die Prävalenz bei 11,5%. Daten aus den Niederlanden geben Werte von 49% bei den über 45-jährigen Männern und 28% bei den Frauen an. Andere Quellen wiederum kommen auf Zahlen von 20% bei den über 60-Jährigen und 52% bei den über 70-Jährigen. Schätzungen geben jedoch auch Prävalenzen von 10% bei den 20- bis 29-Jährigen und 80% bei den 60- bis 69-Jährigen an.
Unter immunsupprimierten Menschen sind Inzidenz und Prävalenz der aktinischen Keratose deutlich erhöht. Nichtmelanozytäre Hauttumoren treten nach 20 Jahren unter Immunsuppression bei etwa 40 bis 60% der Betroffenen auf. Besonders betroffen sind Organtransplantierte. Bei ihnen kann die aktinische Keratose deutlich früher in ein Plattenepithelkarzinom übergehen.
Hochgerechnet gehen Expertinnen und Experten davon aus, dass etwa 1,7 Millionen Menschen in Deutschland wegen einer aktinischen Keratose dermatologisch behandelt werden. Besonders häufig sind Menschen betroffen, die beruflich bedingt länger UV-Licht ausgesetzt sind. Das betrifft vor allem sogenannte „outdoor worker“. Deshalb ist das Krankheitsbild bei einigen Berufsgruppen als Berufskrankheit anerkannt. Die Bezeichnung hierfür ist BK 5103.
Ursachen
Ursächlich für die aktinische Keratose ist meist eine kumulative UVB-Strahlenbelastung. Sie tritt beispielsweise bei ausgedehnten oder häufigeren Sonnenbädern auf, kann aber auch Folge der beruflichen Tätigkeit im Freien sein. Zu den Risikofaktoren zählen
ein heller Hauttyp - vor allem Hauttyp I und II
häufige Sonnenbäder/Solarienbesuche und Aktivitäten mit direkter und ungeschützter Sonneneinstrahlung, vor allem in der Kindheit
Berufe im Freien (Achtung: Berufskrankheit!)
Kahlköpfigkeit
männliches Geschlecht
höheres Alter
Immunsuppression
erblich Veranlagung durch Hautpigmentierungsstörungen wie beispielsweise Albinismus oder Xeroderma pigmentosum (Mondscheinkrankheit)
Geografische Lage
Durch die erhöhte Strahlung kommt es zu Schäden in der DNA der betroffenen Hautzellen.
Neben UV-Strahlen werden auch virale Infektionen als mögliche Auslöser diskutiert. Ein Kandidat ist das humane Papillomavirus, kurz HPV. Inwieweit es hierbei tatsächlich eine Assoziation zwischen der aktinischen Keratose und HPV-Infektionen gibt, ist jedoch unklar.
Sonderformen wie die Röngenkeratose, die Arsenkeratose und die Teerkeratose werden durch längere Exposition gegenüber diesen jeweiligen Risikofaktoren verursacht.
Pathogenese
Aufgrund der erhöhten Exposition gegenüber UVB-Strahlen kommt es wiederholt zu Zellschäden in der Haut. Es entstehen atypische Zellen durch Mutationen in beispielsweise dem Tumorsuppressorgen p53. Diese Mutation gilt als ursächlich für die aktinische Keratose. Normalerweise sorgt p53 dafür, dass veränderte und möglicherweise kranke Zellen in den programmierten Zelltod, die Apoptose, übergehen. Kommt es jedoch aufgrund der UV-Strahlenbelastung zu einer Transition von Cytidin zu Thymidin in dem Tumorsuppressorgen, wird dieser Mechanismus ausgehebelt und die mutierten Zellen können sich vermehren. Unkontrolliert teilend entwickelt sich aus diesen Zellen die aktinische Keratose. Betroffen sind die epidermalen Keratinozyten. Die Latenzzeit zwischen der Exposition und dem Ausbruch der Erkrankung beträgt meist zwischen 10 und 20 Jahren. Die aktinische Keratose ist eine Krebsvorstufe und kann in ein invasives Plattenepithelkarzinom übergehen.
Vermutlich löst eine häufige UVB-Strahlenexposition auch weitere Mutationen in der DNA betroffener Hautzellen aus. Eine Mutation wurde bei der aktinischen Keratose ebenfalls häufiger gefunden: im Kodon 12 des Ras-Onkogens H-Ras. Durch UV-Strahlung kann dieses mutieren und einen Signalweg aktivieren. E wird permanent eingeschaltet und die Zellen teilen sich mehr, als sie im Gesunden sollten.
Auch häufige UVA-Strahlenexposition kann eine aktinische Keratose begünstigen oder verursachen. Durch die Strahlenbelastung entzündet sich das dermale Stroma und verändert sich. Der Transkriptionsfaktor NOTCH wird nicht mehr ausreichend exprimiert und eine aktinische Keratose kann entstehen.
Durchbricht eine aktinische Keratose die Basalmembran, können die krankhaft veränderten Zellen in die tieferen Hautschichten eintreten. Das bereitet die Grundlage für ein invasives Plattenepithelkarzinom. Bei schätzungsweise 5 bis 10% der Patientinnen und Patienten mit einer aktinischen Keratose ist dies der Fall. Immunsupprimierte sind deutlich häufiger davon betroffen.
Symptome
Die Erkrankung wird gekennzeichnet durch Hautläsionen. Diese treten vor allem an lichtexponierten Stellen auf. Besonders betroffen sind Gesicht, Kopf und Handrücken, teilweise auch die Unterarme. Bei Menschen mit erhöhtem Risiko sollten deshalb vor allem die Sonnenterrassen des Gesichts kontrolliert werden. Dazu zählen Glatzen, Stirn, Nase, Wangen, Unterlippen und Ohrmuscheln.
Zu Beginn finden sich vor allem wenige Millimeter große, scharf begrenzte Herde. Die Herde sind zumeist rund oder oval und haben eine raue Oberfläche. Teilweise ist die Haut dabei erythematös und rötlich-verfärbt (erythematöser Typ). Schreitet die aktinische Keratose voran, entstehen die sichtbar und mit bloßem Auge gut erkennbaren Keratosen. Sie sind gekennzeichnet durch gelbliche bis schmutzig-braune, dicke Krusten, die abreißen und bluten können. In diesem Stadium handelt es sich um einen keratotischen Typ. In einigen Fällen kann es zur Ausbildung von einem sogenannten Cornu cutaneum-Typ kommen. Dabei wird viel Horn ausgebildet, das wie ein echtes Horn absteht. Im Volksmund wird es deshalb manchmal auch Teufelshorn genannt. Häufig treten mehrere Läsionen in einem Hautareal auf und sind von UV-geschädigter Haut umgeben. In dem Fall wird von einer Feldkanzerisierung gesprochen. Die UV-geschädigte Haut weist mindestens zwei von vier Auffälligkeiten auf: Teleangiektasien, Atrophie, Pigmentstörungen, Schmirgelpapier-artige Oberfläche.
Abgesehen vom optischen Aspekt bleiben aktinische Keratosen häufig symptomlos. Sie jucken meist nicht, können an einzelnen Stellen wie dem Lippenrot aber gelegentlich zu brennenden Missempfindungen führen. In diesem Bereich wird die aktinische Keratose als aktinische Cheilitis bezeichnet. Eine weitere Sonderform ist die pigmentierte aktinische Keratose. Sie erscheint aufgrund von Melanin hellbraun und ist leicht mit der seborrhoischen Keratose oder Lentigo maligna verwechselbar.
Diagnostik
Die aktinische Keratose ist meist eine Blickdiagnose und wird in der Regel anhand einer klinischen Untersuchung und Inspektion gestellt. Eine histologische Sicherung ist möglich, die Dermatoskopie besitzt jedoch bereits eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität. Bei typischem klinischem Befund ist eine histologische Sicherung gemäß aktueller Leitlinie (Stand: November 2021) nicht notwendig. Erst bei Therapieresistenz oder unklarem klinischen Befund sollte eine histologische Abklärung mittels Gewebeprobe erfolgen.
Wichtig ist im Erstkontakt, eine umfangreiche Berufsanamnese zu erheben und mögliche UV-Expositionen abzufragen - bei beruflicher Exposition kann, je nach Beruf, eine Berufskrankheit vorliegen.
Morphologisch fallen im Tastbefund raue Stellen auf. In Auflichtmikroskop oder Dermatoskopie wird eine als erdbeerförmig beschriebene Gefäßarchitektur, auch „red Pseudonetwork“ genannt, sichtbar. Ebenso können kleeblattartige Rosetten, ein pseudovaskulär perifollikuläres Netzwerk aus gewellten Gefäßen und weißliche Kreise oder Schuppen sowie follikuläre Hornpfropfen auffallen.
In der Optischen Kohärenztomographie und der konfokalen Lasermikroskopie wird die Hyperkeratose gut sichtbar. So lässt sich vorläufig beurteilen, wie tief die Läsion vermutlich geht. Auch können subklinische aktinische Keratosen so leichter diagnostiziert und kanzerisierte Felder charakterisiert werden. In der konfokalen Lasermikroskopie lässt sich in einer Feldkanzerisierung auf lichtgeschädigter, klinisch aber unauffälliger Haut oft ein atypisches Honigwabenmuster erkennen. Es gilt als Zeichen einer subklinischen AK.
Histologie
Die Diagnose kann histologisch gesichert werden. In den meisten Fällen ist dies jedoch nur notwendig, wenn der klinische Befund nicht eindeutig ist oder die Keratose auf die Therapie nicht anspricht.
Die Histologie kann stark variieren. Häufig - jedoch nicht immer - fällt ein meist atrophisches, seltener hypertrophes Epithel auf. Es können aber auch nur vereinzelt atypische Keratinozyten sichtbar sein, die die normale aussehenden Keratinozyten nach und nach verdrängen. Den aktinischen Keratosen ist meist gemein, dass ihnen eine hyperkeratotische Schicht aufliegt. Durchbrechen die veränderten Zellen die Basalmembran, kann bereits ein invasives Plattenepithelkarzinom vorliegen.
Einteilungen
Einteilen lässt sich die aktinische Keratose auf verschiedene Arten, die unterschiedlich gebräuchlich in der Klinik sind: morphologisch, histologisch, nach Schweregrad, etc. Die meisten Klassifikationen erlauben bisher jedoch nur bedingt eine Aussage darüber, wie hoch das Risiko ist, dass eine aktinische Keratose in ein invasives Plattenepithelkarzinom über geht. Auch in frühen und klinisch wenig auffälligen Stadien können aktinische Keratosen die Basalmembran durchbrechen und zu einem invasiv wachsenden Plattenepithelkarzinom werden.
Klinisch
Die Klinik der aktinischen Keratose wird anhand der sichtbaren Veränderung gemäß Olsen eingeteilt. Sie beschreibt deskriptiv den Grad der Hyperkeratose, lässt aber keine Rückschlüsse auf darüber zu, wie viel und welche histomorphologischen Veränderungen vorliegen.
Grad I: raues Areal, tastbar, aber kaum sichtbar
Grad II: mäßige Hyperkeratose, sichtbar und tastbar
Grad III: deutliche Plaques sichtbar und tastbar
Es sind einige Sonderformen bekannt.
Histologisch
Histologisch kann die aktinische Keratose nach dem Dysplasiegrad in die drei Stadien der keratinozytären intraepidermalen Neoplasie (KIN) eingeteilt werden:
KIN I: atypische Keratinozyten im unteren Drittel der Epidermis
KIN II: Läsionen über die unteren zwei Drittel der Oberhaut
KIN III: Befall der gesamten Epidermis
Eine andere Klassifikation, die sogenannte Pro-Klassifikation, unterteilt ebenfalls in die Grade I bis III, definiert jedoch noch etwas präziser:
Pro I/„crowding“: atypische Keratinozyten im Stratum basale
Pro II/„budding“: kleine Ausbuchtungen, die bis in die obere Schicht papilläre Dermis reichen
Pro III/„papillary sprouting“: größere Ansammlungen, die fingerförmig ins Stratum papillare hineinragen
Ebenso kann die AK anhand der Morphologie unterschieden werden in einen atrophen, hypertrophen, akantholytischen, pigmentierten, lichenoiden sowie bowenoiden Typen.
Schweregrad
Der Schweregrad einer aktinischen Keratose kann bedingt mittels des AKASI-Scores eingeschätzt werden (AKASI=actinic keratosis area and severity index). Dazu wird der Kopf in vier Bereiche unterteilt: Kopfhaut (40%), Stirn (20%), linke und rechte Gesichtshälfte (je 20%) und die jeweiligen Hautstellen durch verschiedene Charakteristika mit Punktwerten belegt. Der genaue AKASI-Wert kann mithilfe von Onlinerechnern ermittelt werden. Er soll helfen, das individuelle Risiko und den Therapiebedarf der Betroffenen zu definieren.
Differenzialdiagnosen
Plattenepithelkarzinom
seborrhoische Keratosen
Morbus Bowen
Warzen
Superfizielles Basalzellkarzinom
Lentigo maligna
Lentigo maligna Melanoma
Therapie
Nicht jede aktinische Keratose muss intensiv oder überhaupt behandelt werden. Ob eine Therapie notwendig ist, hängt unter anderem von Faktoren wie dem klinischen Bild, den Risikofaktoren für eine Progression, Komorbiditäten, der Lokalisation, der Lebenserwartung und dem Patientenwunsch ab. Als Risikofaktoren zählen unter anderem eine Immunsuppression, kumulative UV-Expositionen und die Anzahl der Läsionen. Es gibt aktuell jedoch keine stadienadaptierte Therapie für die aktinische Keratose. In 15% bis 63% kann es zu einer spontanen Remission kommen. Wie viele aktinische Keratosen sich in ein invasives Plattenepithelkarzinom weiterentwickelt, ist ebenfalls unklar. Die Prozentzahlen schwanken zwischen 0,03% und 20% pro einzelner Läsion und pro Jahr.
Soll die aktinische Keratose behandelt werden, ist die Therapiewahl abhängig davon, ob einzelne Läsionen oder größere Areale therapiert werden sollen. Werden nur einzelne Läsionen therapiert, wird von einer läsionsgerichteten Therapie gesprochen, bei Feldkanzerisierungen oder flächiger Therapie von einer feldgerichteten Therapie. Auch Kombinationstherapien aus feldgerichteten Therapien mit zusätzlich läsionsgerichteter Behandlung sind möglich.
Läsionsgerichtete Therapie
Es gibt viele verschiedene Therapieoptionen für läsionsgerichtete Therapien. Häufig werden für einzelne Läsionen Kürettagen oder Kryochirurgie eingesetzt. Sie erreichen bis zu 100 %ige Abheilungsraten.
Kryochirurgie/-therapie
Die Kryotherapie oder Kryochirurgie ist vor allem für immunkompetente Menschen geeignet und kann bei einzelnen Läsionen oder multiplen eingesetzt werden. Sie ist für alle drei Grade gemäß der Olsen-Klassifikation möglich. Hierfür wird ein bis zwei Mal ein Gefrier-Tau-Zyklus durchgeführt. Für 15 bis 60 Sekunden wird Kälte auf die zu behandelnde Läsion appliziert, bis eine weißliche Zeichnung sichtbar wird. Nach einer Auftauphase wird die Behandlung wiederholt. Dadurch bilden sich Eiskristalle sowohl in den Zellen als auch in den Zellzwischenräumen, die die Zellen zerstören. Vorteile der Kryochirurgie sind, dass sie schnell und relativ einfach durchzuführen sind. Eine Lokalanästhesie ist meist nicht notwendig. Nachteile sind, dass zum einen keine histologische Untersuchung möglich ist und fleckig-hypopigmentierte Narben bleiben können. Auch Blasen, Krusten und Hämorrhagien können direkt nach der Behandlung entstehen.
Ablation mit CO2-Laser
Ebenfalls häufig eingesetzt wird die Ablation mittels CO2-Laser. Ihr Vorteil sind ein gutes kosmetisches Resultat und eine streng lokalisierte Gewebevaporisation der Läsionen. Jedoch ist auch hier keine histologische Untersuchung der Läsionen möglich. Sie kann für einzelne Läsionen, aber auch für multiple aktinische Keratosen und Feldkanzerisierungen bei immunkompetenten Patienten eingesetzt werden.
Chirurgische Entfernung
Neben Kryotherapie und Laserablation ist auch eine klassische chirurgische Entfernung möglich. Dabei werden Kürettagen, flache Abtragungen („Shave-Exzision“) oder Komplettexzissionen eingesetzt. Sie alle können bei einzelnen Läsionen sowohl immunkompetenten als auch immunsupprimierten Patienten angeboten werden. Besonders bei unklarer Klinik eignen sich chirurgische Entfernungen, da das entfernte Material anschließend histologisch untersucht werden kann (Stichwort „Ausschluss eines invasiven Plattenepithelkarzinoms“).
Weitere Therapieoptionen
Auch die Dermabrasio kann bei läsionsgerichteten Therapien eingesetzt werden. Hierzu gibt es jedoch keine klaren Empfehlungen der Leitlinie, da die Studienlage nicht ausreichend ist. Andere läsionsgerichtete Therapien überschneiden sich mit feldgerichteten und werden deshalb im Kapitel zur feldgerichteten Therapie besprochen.
Einen Sonderfall stellt die aktinische Cheilitis da. Geht sie mit einer ausgeprägten, großflächigen Keratose einher, sollte eine Vermillionektomie angeboten werden. Dabei wird das betroffene Lippenrot entfernt.
Topische/feldgerichtete Therapie
Besonders bei Feldkanzerisierungen oder multiplen Läsionen können topische oder feldgerichtete Therapien sinnvoll sein. Sie haben gegenüber läsionsgerichteten Therapien den Vorteil, dass auch subklinische Veränderungen miterfasst und therapiert werden, die zum Zeitpunkt der Diagnose und des Therapiebeginns noch nicht klinisch manifest waren. Als Optionen können topisch-medikamentöse Therapien und photodynamische Therapien angeboten werden.
Topisch-medikamentöse Therapien
Die meisten topisch-medikamentösen Therapien müssen über mehrere Wochen angewendet werden. Sie eignen sich deshalb nur bedingt für Patienten mit schlechter Therapieadhärenz. Viele der Therapieoptionen sollten gemäß Leitlinie nur für die Stadien I-II nach Olsen angeboten werden.
Eingesetzt werden beispielsweise Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5%-Gel, 5-Fluorouracil 5% Creme, 5-Fluorouracil 0,5%mit Salicylsäure 10% Lösung, Imiquimod 5% Creme und Imiquimod 3,75% Creme. Alle bedürfen unterschiedlich langer Applikationszeiten und haben unterschiedlich große Maximalflächen. Besonders die maximale Fläche sollte beachtet werden und nicht überschritten werden. Bei starker Lokalreaktion oder systemischen Reaktionen können kürzere Behandlungszeiträume notwendig werden. Die Zulassung für Ingenolmebutat-Gel ruht und es wird nicht mehr empfohlen, dazu gibt es eine Rote-Hand-Brief.
Photodynamische Therapie (PDT)
Wie die topisch-medikamentösen Therapien kann auch die photodynamische Therapie läsions- und feldgerichtet eingesetzt werden. Hierfür wird 5-Aminolävulinsäure (5-ALA), Methyl-5-Aminolävulinat (MAL) oder Methyl-5-Amino-4-Oxopentanoat (MAOP) aufgetragen und anschließend durch Bestrahlung mit speziellem Rotlicht aktiviert. Auch diese Therapie sollte bei den Graden I bis II nach Olsen und bei Feldkanzerisierungen angeboten werden.
Wird als Photosensibilitsator MAL eingesetzt, kann die Aktivierung auch mittels Tageslicht erfolgen. Das ist jedoch nur während der Monate mit hohem Tageslichtanteil (April bis September), Außentemperaturen von mindestens 10°C und entsprechenden Wetterbedingungen möglich.
Prognose
Die Prognose der aktinischen Keratose ist in den meisten Fällen gut. In 15% bis 63% der Fälle kann es zu einer spontanen Remission ohne jegliche Therapie kommen. Der Großteil der Betroffenen spricht auf Therapien gut an und erreicht eine 70%-ige bis komplette Remission. Zwischen 0,03% und 20% der aktinischen Keratosen entwickeln sich jedoch weiter in ein invasives Plattenepithelkarzinom. Diese Prozentwerte sind jedoch nur bedingt belastbar, da es keine ausreichenden epidemiologischen Daten zur aktinischen Keratose gibt. Besonders gefährdet sind Menschen nach Organtransplantationen oder mit Immunsuppression. Deshalb sollten alle Läsionen kontrolliert werden.
Prophylaxe
Die erfolgreichste Prophylaxe ist die Vorsorge mittels konsequentem Lichtschutz. Das betrifft vor allem das Kindesalter. Sonnenbrände sollten vermieden werden, ebenso intensive UV-Exposition. Kann sich die Haut im Frühjahr langsam an die steigende Sonnenintensität gewöhnen, reduziert sich das Risiko für Sonnenbrände und aktinische Keratose sowie Hautkrebs. Bei Sonnenexposition sollte Sonnencreme mit ausreichendem Lichtschutzfaktor aufgetragen werden. Menschen mit spärlichem Haupthaar sollten bei direkter und indirekter Sonneneinstrahlung zusätzlich auf Kopfbedeckungen zurückgreifen. Umfangreiche Empfehlungen bietet Kapitel 5 der aktuellen S3-Leitlinie zur Prävention von Hautkrebs.
Hinweise
In bestimmten Berufsgruppen gilt die aktinische Keratose als Berufskrankheit. Deshalb sollte im Rahmen der allgemeinen Anamnese auch eine Berufsanamnese erfolgen. Die Kennzeichnung der Berufserkrankung ist BK 5103.
Organtransplantierte haben ein erhöhtes Risiko, ein Plattenepithelkarzinom zu entwickeln. Aktinische Keratosen zeigen bei ihnen bereits ein aggressiveres Wachstumsverhalten. Sie sind deshalb gefährdeter dafür, dass eine aktinische Keratose in ein Plattenepithelkarzinom übergeht.
Ingenolmebutat wird nicht mehr zur Therapie von aktinischer Keratose eingesetzt, da es im Verdacht steht, Hautkrebs zu begünstigen.
Bei topisch-medikamentösen Therapien sollte unbedingt die maximale Auftragungsfläche beachtet werden!
