Was ist Adakveo und wofür wird es angewendet?
Bei Adakveo von Novartis handelt es sich um den monoklonalen Antikörper Crizanlizumab, der als erste gezielte Sichelzellenkrankheitstherapie zur Prävention wiederkehrender vasookklusiver Krisen (VOCs, auch Sichelzellkrise genannt)) bei Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit zugelassen ist.
Adakveo kann als Zusatztherapie zu Hydroxyharnstoff / Hydroxycarbamid (HU/HC) oder als Monotherapie bei Patienten verabreicht werden, für die HU/HC ungeeignet oder unzureichend ist.
VOCs können sehr schmerzhaft sein und sind ein häufiger Grund für Notaufnahmen und Krankenhausaufenthalte von Patienten mit Sichelzellenerkrankungen. Langfristig werden durch wiederholte VOCs Organe geschädigt und eine sog. Autosplenektomie ist möglich, bei der durch multiple Infarkte der Milz ein Funktionsverlust resultiert.
Wie wird Adakveo angewendet?
Adakveo wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung kann als Monotherapie oder gemeinsam mit HU/HC erfolgen.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Crizanlizumab beträgt 5mg/kg, die über einen Zeitraum von 30 Minuten als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 2 und danach alle 4 Wochen verabreicht wird.
Wie wirkt Adakveo?
Crizanlizumab ist ein selektiver humanisierter monoklonaler IgG2-kappa-Antikörper, der mit hoher Affinität an P-Selektin bindet und die Interaktion mit dessen Liganden, einschließlich P-Selektin-Glykoprotein-Ligand-1, blockiert. P-Selektin ist ein Adhäsionsmolekül, das auf aktivierten Endothelzellen und Thrombozyten exprimiert wird und bei Patienten mit Sichelzellkrankheit in erhöhter Konzentration vorhanden ist. Es spielt eine wichtige Rolle bei der initialen Rekrutierung von Leukozyten und der Aggregation von Thrombozyten am Ort einer Gefäßverletzung während einer Entzündung. Im chronisch entzündungsfördernden Zustand, der mit der Sichelzellkrankheit einhergeht, wird P-Selektin überexprimiert. Die durch P-Selektin vermittelte multizelluläre Adhäsion ist ein Schlüsselfaktor in der Pathogenese einer vasookklusiven Krise.
Gegenanzeigen
Adakveo darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Crizanlizumab oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
- Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen)
Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥10% der Patienten in der 5-mg/kg-Adakveo-Gruppe beobachtet wurden waren:
- Arthralgie,
- Übelkeit
- Rückenschmerzen
- Fieber
- Abdominalschmerz.
Schwere Ereignisse wurden mit jeweils 0,9% bei Fieber und Arthralgie berichtet.
Wechselwirkungen
Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, ist nicht mit Wechselwirkungen, die dieses Enzymsystem betreffen zu rechnen. In klinischen Studien zeigten HU/HC bei Patienten keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Crizanlizumab. Weiterhin sind aufgrund der Stoffwechselwege von monoklonalen Antikörpern keine Effekte auf die Exposition von gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu erwarten.
Studienlage
Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen der 52-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Phase-II-Studie SUSTAIN (NCT01895361) an 198 Patienten mit Sichelzellkrankheit und VOCs in der Vorgeschichte. Es wurde die mittlere jährliche Rate an VOCs unter Adakveo im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Patienten erhielten Adakveo mit (62,1%) oder ohne (37,9%) HU/HC. Primärer Endpunkt war die Zahl an VOCs im Verlauf der Studiendauer von 52 Wochen.
Ergebnisse
Die Behandlung mit 5mg/kg Adakveo senkte die durchschnittliche Anzahl der Schmerzkrisen von 2,98 auf 1,63 pro Jahr, dies entspricht einer im Median 45,3% niedrigeren jährlichen Rate von VOCs im Vergleich zu Placebo (Hodges-Lehmann, medianer absoluter Unterschied von -1,01 im Vergleich zu Placebo, 95%-KI [-2,00; 0,00]), was statistisch signifikant war (p=0,010). Auch bei Patienten, die bereits Hydroxycarbamid einnahmen, konnte die Anzahl der jährlichen Krisen reduziert werden (2,4 gegenüber 3,6 Krisen pro Jahr).
Auch der Anteil der Patienten, die im gesamten Studienverlauf frei von VOCs blieben, war unter Crizanlizumab 5 mg/kg KG mehr als doppelt so hoch als unter Placebo (p=0,01). Der Vorteil für Crizanlizumab war unabhängig vom Genotyp der SCD und von einer begleitenden Therapie mit HU/HC. Die Studie wurde aufgrund der signifikanten Wirksamkeit von Crizanlizumab vorzeitig abgebrochen, um die Therapie für alle Patienten verfügbar zu machen.
