Hintergrund
In der Therapie von Parkinson wird Levodopa eingesetzt, um den bestehenden Dopaminmangel auszugleichen. Damit Levodopa ins zentrale Nervensystem gelangen kann und nicht zuvor im Körper abgebaut wird, erfolgt die Gabe zusammen mit einem Hemmer der Dopa-Decarboxylase (Carbidopa oder Benserazid). Das Standardverhältnis in der Therapie von Levodopa zu Carbidopa liegt bei 4:1.
Die Einführung der COMT (Catechyl-O-Methyltransferase)-Hemmer Entacapon, Tolcapon und Opicapon führte zu einem wesentlichen Fortschritt in der Behandlung des Wearing-off-Phänomens. Ob der Einsatz von COMT-Inhibitoren und Hemmern der Dopa-Decarboxylase zu Wechselwirkungen führt, das untersuchte eine aktuelle Studie.
Zielsetzung
Forscher um Professor Claudia Trenkwalder von der Universität Göttingen stellten die Hypothese auf, dass die Hinzunahme eines COMT-Inhibitors die Balance zwischen Dopa-Decarboxylase und COMT verändern könnte [1]. Durch die Inhibition der COMT kommt es zu einer verminderten Methylierung von Levodopa. Somit müsste der Abbau über die Dopa-Decarboxylase vermehrt beansprucht werden. Dadurch, so vermuteten die Forscher, könnte die Dosierung von Levodopa und Carbidopa im Standardverhältnis insuffizient sein und die Hemmung der Dopa-Decarboxylase nur unzureichend.
Methodik
Die Neurologen prüften ihre Hypothese in einer randomisierten doppelblinden Cross-over-Studie an mehreren Zentren bei Parkinsonpatienten mit ausgeprägten motorischen Fluktuationen. Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert. Alle erhielten die gleiche Levodopa-Dosis wie vor Studienbeginn, im Durchschnitt 600 mg aufgeteilt auf fünf Tagesdosen. Mit Studienbeginn nahmen die Teilnehmer zusätzlich 200 mg Entacapon ein. Die Carbidopa-Dosis wurde entweder beibehalten (übliches 1:4-Verhältnis) oder auf 65 mg bzw. 105 mg je Levodopa-Tablette erhöht. Die unterschiedlichen Dosierungen von Carpidopa wurden von jedem Studienteilnehmer für je vier Wochen eingenommen.
Die Forscher untersuchten außerdem, ob der COMT-Genotyp ebenfalls einen Einfluss auf die Effekte einer möglichen Dosisanpassung von Carbidopa hat.
Ergebnisse
Es nahmen 117 Patienten an der Studie Teil. Die Studienteilnehmer waren im Durchschnitt 67 Jahre alt und litten seit etwa neun Jahren an Parkinson. Die medikamentöse Therapie beinhaltete Levodopa (im Durchschnitt ca. 600 mg Tagesdosis). 41% der Patienten nahmen zusätzlich MAO-B-Hemmer ein, fast 80% Dopaminagonisten und COMT-Hemmer.
Bei den Patienten, die eine höhere Carpidopadosis einnahmen, reduzierten sich die täglichen Off-Zeiten. Zuvor betrug die Dauer der Off-Zeiten im Schnitt 5,3 Stunden. Bei Patienten, die Carbidopa in der Dosierung von 65 mg einnahmen, kam es zu einer Reduktion der Off-Zeiten um 1,53 Stunden. Nahmen die Studienteilnehmer 105 mg des Decarboxylase-Hemmers, so reduzierten sich ihre Off-Zeiten um 1,57 Stunden. In der Standarddosis reduzierten sich die Off-Zeiten um lediglich 0,91 Stunden. Die Unterschiede waren im Vergleich zur Standarddosierung jeweils statistisch signifikant. Die Dauer von Dyskinesien erhöhte sich unter der höheren Carbidopadosierung nicht. Zwischen den verschiedenen Dosierungs-Gruppen konnten keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit festgestellt werden.
Erwartungsgemäß wirkte sich auch der COMT-Genotyp der Studienteilnehmer auf die Dosierung von Carbidopa aus. Patienten mit einer genetisch bedingten Aktivitätserhöhung des COMT-Enzyms (Val/Val-rs4680-Genotyp) profitierten besonders von einer Dosiserhöhung von Carbidopa. Bei Patienten mit einer geringeren COMT-Aktivität (Met/Met-Genotyp) zeigte die Anpassung der Carbidopadosis keinen Nutzen.
Fazit
Die Studienergebnisse bestätigen die Hypothese, dass eine Dosiserhöhung des Decarboxylase-Inhibitors Carbidopa bei der gleichzeitigen Anwendung von Entacapon zu einer Reduktion der Off-Zeiten bei Parkinson-Patienten mit motorischen Fluktuationen führen kann.
Weiterhin betonen die Autoren, dass die Bestimmung des COMT-Genotyps bei Parkinson-Patienten individualisierte Therapieregime verbessern könnte. Die Ergebnisse sollten in randomisierten Studien über einen längeren Zeitraum geprüft werden, so die Forscher abschließend.
Die Studie wurde von Orion Pharma finanziert und ist unter der Nummer NCT01766258 bei ClinicalTrials.gov registriert.
